domingo, 21 de diciembre de 2014

Diabetes mellitus tipo II. Nuevas terapias farmacológicas y evolución.

INTRODUCCIÓN

Tras escribir un artículo sobre medicamentos huérfanos y enfermedades raras, voy a tratar ahora medicamentos que están en las antípodas de aquéllos. Se trata de los medicamentos antidiabéticos, cuya viabilidad se halla amparada por la gran base de pacientes a los que sirven. Situación muy distinta de la que tenían que hacer frente los medicamentos huérfanos. Sin embargo no se trata de especialidades cuya aprobación esté exenta de dificultades ya que, a parte de otras cosas, deben justificar su trinomio seguridad-eficacia-eficiencia en un entorno muy dinámico, en el que existe gran cantidad de especialidades que tratan aspectos similares de la misma patología, y una investigación constante que amenaza la obsolescencia del medicamento continuamente.

Fruto de esta dinámica, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) acaba de publicar con fecha 19/12/2014, el informe de evaluación sobre Trulicity®, cuyo principio activo es dulaglutida. En este informe la EMA recomienda su aprobación y esboza las condiciones de uso. La FDA hizo lo propio el 18/09/2014. 

A parte algunos tipos de insulinas, dentro de las que me gustaría destacar la insulina inhalada Afrezza® que ha aprobado la FDA en 2014, dos son los grupos farmacológicos que más destacan en aprobaciones por las principales agencias del medicamento en los últimos años para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II (DM2):

1.- Los medicamentos que actúan sobre la fisiología de las incretinas, entre los que tenemos los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa IV (IDPP IV) y los agonistas de las incretinas (agonistas GLP-1). Estos fármacos son el objeto del presente documento y, por ello, no me detendré más en ellos en este punto. 

2.- Los inhibidores selectivos del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT 2), a los que dedicaré un artículo en el futuro. Este transportador, situado en el segmento más próximo al glomérulo, del tubo contorneado proximal de la nefrona, se encarga de la  reabsorción de la mayoría de la glucosa filtrada a nivel glomerular. Al inhibirse este transportador, se facilita la eliminación urinaria del exceso de glucosa que presentan los diabéticos. Como quiera que el exceso de glucosa plasmática presenta toxicidad y, por ello, es causante de gran parte de las complicaciones del diabético, el tratamiento consistente en la inhibición de este transportador está indicado en DM. 

Dejando a parte las combinaciones de fármacos y las insulinas, en 2014 la FDA y la EMA han aprobado las siguientes especialidades para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2 que, como se ha indicado, pertenecen a los grupos anteriores:

Tabla elaborada a partir de la información de la FDA y EMA.
Igualmente, antes de 2014, la FDA aprobó los siguientes fármacos para el tratamiento de DM2. Si se comparan ambos cuadros, puede verse cómo la investigación en los fármacos que actúan sobre la fisiología incretínica ha pasado de centrarse en los IDPP IV a centrarse en los agonistas GLP-1.

Elaborada a partir de información de la FDA
Como he dicho, en este artículo me centraré en el grupo farmacológico que actúa sobre la fisiología del sistema incretínico, dejando para otro post el grupo de inhibidores del cotransportador SGLT 2.

He enfocado este artículo desde un punto de vista muy amplio, recogiendo tanto aspectos fisiológicos como bioquímicos del sistema de las incretinas. Esto es crucial para poder relacionar los agonistas GLP-1 con los IDPP-IV, y también para poder comprender cuáles son los criterios que guían el diseño de estos fármacos actualmente. Estos criterios consisten, en el caso de agonistas GLP como dulaglutida, en la satisfacción de dos objetivos principales: conseguir la administración oral y lograr la máxima duración de la acción. Tanto es así, que uno de los beneficios por los que la EMA recomienda la aprobación de dulaglutida, es la posibilidad de administrar este fármaco, que es vía parenteral, únicamente una vez a la semana. Para tratar este tema es necesario incluir en este artículo aspectos químico-farmacéuticos profundos. El enfoque de este artículo facilitará, entre otros, entender cuáles son las condiciones bioquímicas que van a posibilitar la consecución de estos dos importantes objetivos de los análogos de GLP-1. 


Las incretinas. Fisiología, bioquímica y función.

Las incretinas aluden genéricamente a un grupo de polipéptidos secretados por las lulas L del intestino delgado en respuesta a estímulos de distinto origen:
  • Contacto de los alimentos con el tubo digestivo, especialmente cuando se trata de alimentos ricos en hidratos de carbono y grasas.
  • Eferencias vagales, por ejemplo debidas a anticipación de la ingesta.
  • Sistemas hormonales oligopeptídicos del tubo digestivo
  • Otros, aún por elucidar.
Las incretinas incluyen tanto a GIP (Gastrointestinal Inhibitory Peptide) como a GLP-1 y GLP-2 (Glucagon Like Polipeptide). En general en este artículo, cuando hablemos de incretinas, nos referiremos a GLP-1, que es el que más atención ha recibido en cuanto a desarrollo de fármacos. 

Etimológicamente incretin proviene de increase + insulin”, lo que alude a alguna de sus funciones, que se destacan a continuación:
  • Su antagonismo frente al glucagón, que en situación de diabetes actúa sin ser equilibrado o contrarrestado por la insulina, lo que es responsable de gran parte de la patología diabética, especialmente de las complicaciones a largo plazo.
  • Su acción reguladora del apetito, que está alineada con la consecución de una dieta equilibrada en cuanto a mero de tomas, clave en el control de la hiperglucemia postprandial. El mecanismo es tanto vía "centro hipotalámico de la saciedad", como vía "reducción de la velocidad de vaciamiento gástrico a través del sistema nervioso mesentérico".
  • Su acción sinérgica con el proceso fisiológico de "producción de insulina dependiente de los niveles de glucosa". Tanto en DM1 como en DM2 ocurre una deficiencia en este proceso, debida en este último caso al daño que los niveles elevados de glucemia sostenidos en el tiempo producen en las lulas β; el origen de estos niveles elevados de glucemia en DM2, es la falta de sensibilidad a la insulina en tejido adiposo y muscular.
  • Protección de las lulas β de los islotes de Langerhans y mejora de sus funciones. Regulación del crecimiento, proliferación y diferenciación de las mismas. Acción aún por evidenciar científicamente.
  • Además se atribuye a las incretinas acciones pleiotrópicas, consistentes en la protección cardiovascular y mejora de las hiperlipemias, que son patologías que frecuentemente se presentan junto con la DM. 
  • Existen otras funciones de las incretinas que, por no estar relacionadas con la DM, no son objeto de este documento pero que, sin embargo, abren interesantes campos de investigación en paralelo.

Ilustración 1. Esquema de efectos de las incretinas. Elaboración propia
La duración de estas hormonas es breve, entre 5 y 6,6 minutos, lo que limita mucho el alcance de sus dianas en hipotálamo, páncreas, sistema nervioso entérico y otros. Ello es debido a la acción de la dipeptidil peptidasa IV (DPP IV) y a la eliminación renal, debida ésta última a que se trata de péptidos pequeños que filtran a través del glomérulo. La DPP IV es una enzima que abunda en mucosa del intestino delgado, dula ósea y tubo proximal de la nefrona. Es una enzima transmembrana que en su porción C-terminal contiene la triada catalítica que se encarga de la ruptura del oligopéptido incretínico; su funcionamiento se ve más adelante. Para su acción es necesario que dimerice. También existe una isoforma sérica.
Esquema fisiología incretinas. Elaboración propia
La DPP IV pertenece a una familia enzimática de oligopeptidasas de prolina, ya que el segundo aminoácido de sus sustratos debe de ser Pro o Ala. Es una familia amplia, lo que indicya que la selectividad de los fármacos que actúen sobre ella se clave para evitar reacciones adversas (RAM). Además es idéntica al marcador linfocitario CD26, lo que podría ser fuente de RAM nuevamente.

Las incretinas en el arsenal terapéutico de la diabetes


Acciones como las aludidas más arriba, de protección y regeneración de lulas β y de modulación del glucagón”, desempeñadas por las incretinas, no las incluye ninguno de los fármacos que existen hoy en día para el tratamiento de DM; sin restar importancia a las demás acciones de las incretinas indicadas en el punto anterior.

La importancia de la primera de las acciones, protección y regeneración de lulas β, actualmente en estudio y evaluación, queda puesta de manifiesto por el hecho de que tanto DM1 como DM2 adolecen de disfunción de las lulas β. En el primer caso primaria, y en el segundo secundaria a la elevación de la glucemia que se sigue de la reducción de sensibilidad a la insulina, que sí que es primaria en DM2. Los niveles de glucosa elevados son xicos para los tejidos que la captan sin control insulino-dependiente, especialmente para aquéllas células que son sensores de la glucemia, como las células β. También es de desatacar la importancia del control del glucagón en el paciente diabético, ya que su acción, no suficientemente contrarrestada por la insulina en este caso, es responsable de una parte importante de su patología:

Así, en primer lugar, en una situación de inanición glucídica celular debida, bien a la escasez de insulina (DM1), bien a la falta de sensibilidad a la misma (DM2), el glucagón se secreta para desempeñar su función gluconeogénica y glucogenolítica que resuelva la situación. Dado que este no es el problema, sino más bien la imposibilidad de captación de la glucosa por los tejidos adiposo y muscular, la glucemia continua subiendo sin solucionarse el problema, lo cual lleva a la espiral de aumento de la misma que caracteriza a la patología.

Por otro lado el exceso de glucosa generado, de carácter citotóxico a esas elevadas concentraciones, es lo que va produciendo la aparición de patologías crónicas en tejidos no insulino-dependientes, como son: vasculitis, nefropaas diabéticas, retinopaas, degeneración de las lulas β, etc.

En segundo lugar, y derivado de lo mismo, o sea de solucionar un problema de inanición celular, la secreción de glucagón, mediante su subsiguiente estimulación de la perilipina en tejido adiposo y de la "lipasa dependiente de glucagón", trata de darespuesta a esta inanición glucídica a través del aumento de biodisponibilidad de ácidos grasos como sustratos celulares que puedan sustituir a la glucosa en forma de cuerpos cetónicos tras su metabolismo hepático. Esto es lo que produce uno de los riesgos más importantes del diabético, que es la cetoacidosis. 

Cabe preguntarse ¿Por qué estas hormonas son capaces de antagonizar los peligrosos efectos del glucagón en los diabéticos? La respuesta está en el parecido estructural con el glucagón, que les permite unirse a los mismos receptores que él, pero careciendo de “actividad intrínseca”. Este parecido estructural se debe a que proceden de la transcripción del mismo gen que eglucagón, pero con distinto procesamiento postranslacional.


Ilustración 2. Relación del glucagón con las incretinas. Elaboración propia

Además las incretinas presentan un nivel de RAM (Reacciones Adversas a Medicamentos), contraindicaciones e interacciones, bastante reducido en comparación con otros antidiabéticos; si bien es preciso matizar que el hecho de llevar menor tiempo que los demás fármacos antidiabéticos en farmacovigilancia, hace que no haya certeza de esta afirmación en lo que se refiere a RAM a largo plazo. Las principales RAM identificadas en el tratamiento incretínico son náuseas y vómitos de escasa entidad y frecuencia.

Por el contrario presentan una serie de desventajas como son:
  • Menor experiencia con este tipo de fármacos debido a un rodaje escaso, especialmente con los agonistas de GLP-1, lo que está limitando bastante su prescripción: no se utilizan actualmente en monoterapia.
  • La estructura peptídica de algunos de ellos hace que haya que administrarlos vía parenteral, como es el caso de la exenatida o la liraglutida.


LAS INCRETINAS COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS

El grupo de fármacos incretínicos puede clasificarse desde un punto de vista funcional, en cuanto a la diana sobre la que actúan, en:
  • Fármacos que inhiben a la enzima dipeptidil peptidasa IV, encargada de metabolizar e inactivar las incretinas endógenas. Caracterizados todos ellos por una diversidad estructural importante, que ha hecho complicada su clasificación.
  • Fármacos que actúan como análogos de incretinas como GLP-1, actuando sobre las mismas dianas que éstas pero con una mayor duración. Estructuralmente, este subgrupo se halla constituido en la actualidad por péptidos que se administran parenteralmente.
A continuación se tratan en detalle ambos subgrupos.

Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (IDPP IV)


La DPP IV es una oligopeptidasa de serina que actúa sobre oligopéptidos en los que el segundo aminoácido aminoterminal es Ala o Pro, escindiendo de ellos dipétidos aminoterminales. Uno de estos oligopéptidos es GLP-1.

Esto lo hace a través de “triada catalítica” en la que la Ser, ayudada por otros dos aminoácidos auxiliares de la enzima, es la que se encarga de romper el enlace.

Ilustración 3. Esquema general proteasa de serina
A continuación se muestra GLP-1, donde se ve que en su extremo amino terminal presenta His-Ala-Glu ---, que lo marcan como sustrato de DPP IV. Esto hace que el polipéptido tenga una vida muy corta; suficiente en situaciones fisiológicas, pero no en la situación fisiopatológica de la DM.

Ilustración 4. Secuencia y estructura de GLP-1. Extraído de RCSB PDB

Una estrategia para tratar la diabetes a través de las propiedades terapéuticas de las incretinas, es prolongar la vida de éstas. Uno de los modos de hacerlo, del que se hablará en este apartado, es la inhibición de la enzima que las metaboliza, la DPP IV.

Un problema que pudiera surgir y que se espera se evalúe en los estudios que hay actualmente en curso, son los posibles efectos secundarios que pudieran derivarse de esta inhibición, ya que la enzima es totalmente análoga al marcador CD 26 presente en linfocitos T activados. Además la enzima pertenece a una familia amplia de peptidasas, por lo que un defecto en la selectividad podría afectar a un número grande de enzimas.

Desde el punto de vista de estructura química y relación estructura / actividad, actualmente existen dos tipos de inhibidores: los "análogos del sustrato" o péptido-miméticos y los "no análogos del sustrato", derivados éstos de técnicas de HTP (high throughput screening). En paralelo con esta primera clasificación existe otra que define dos categorías en cuanto a mecanismos de acción de la inhibición de DPP IV:
  • Inhibición por unión covalente.
  • Inhibición por mecanismo competitivo.
Sin embargo el hecho de que el mecanismo sea uno u otro no supone diferencias en cuanto a actividad terapéutica, ya que el enlace covalente que se forma es reversible, como se verá a continuación.


Inhibición péptido miméticos

En general el diseño de estos fármacos ha partido de un método clásico en la inhibición de peptidasas, que consiste en partir de un péptido que sea sustrato endógeno de la enzima, para diseñar una estructura química mimética que proporcione una buena afinidad a la misma. Posteriormente se añaden grupos que bloqueen la acción de los aminoácidos catalíticos al quedar directamente unidos a ellos o a su entorno, bien sea covalente o no covalentemente.

Todos estos fármacos tienen en común, como puede verse en la tabla siguiente, la disposición de un grupo análogo a la prolina que debe de quedar unido en las proximidades del sitio al que se une el segundo aminoácido de los sustratos endógenos, denominado en adelante este sitio como S1. Los siguientes sitios en el sentido de disposición en el que se une el péptido endógeno a la enzima, se denominan: S1’, S2’, S3’, etc. En el sentido contrario desde S1, se sitúan S2 y S2ext, no siendo éste último ocupado por el péptido endógeno. La triada catalítica se situaría entre los sitios S1 y S1’. El sitio de unión del primer aminoácido del sustrato endógeno se denomina S2 y el espacio previo a este, que el sustrato natural no ocupa ni superpone, se denomina S2ext. Todo ello puede verse gráficamente en la ilustración 8.

Gracias a herramientas de análisis molecular en 3D, se han identificado los sitios S1 y S2 como de pequeño tamaño, si bien S2 es algo más grande. En cambio S2ext es de un tamaño considerablemente más grande, en comparación. 

Inicialmente se pensó en posibles aplicaciones de estos inhibidores como inmunomoduladores, ya que DPP IV es análoga a CD 26, marcador de linfocitos T relacionado con su activacn. Cuando posteriormente se identificaron las posibles aplicaciones en DM, la investigación tomó un impulso adicional, desembocando en la gran cantidad de diferentes fármacos que se llevan ensayando desde 2006 como IDPP IV.

En general estos fármacos inhiben a la DDP IV a través de unión covalente con la Ser 630, que es la catalítica, formando un imidato inestable que es estabilizado gracias a la formación de puentes de hidrógeno con otros grupos de la molécula, por ejemplo Tyr 547. Puede verse e continuación.



Ilustración 5. Mecanismo de acción IDPP IV a través de cianopirrolidinas
Todos los rmacos que unen covalentemente llevan el grupo ciano unido a la prolina. A pesar del enlace covalente y de su estabilización, la unión es reversible.

También existen fármacos de este grupo que, siendo también péptidomiméticos, no llevan la cianopirrolidina; es el caso de la Teneligliptina. Estos fármacos no enlazan covalentemente con la enzima a inhibir, produciéndose en cambio la inhibición a través de un mecanismo competitivo basado en interacciones no covalentes.

Entonces en este grupo están tanto las cianopirrolidinas, que enlazan covalentemente, como las pirrolidinas, que lo hacen "no covalentemente":



Como puede observarse, independientemente del tipo de unión que vayan a establecer con la enzima, siempre incorporan una pirrolidina, que va a acomodarse en el bolsillo S1 ya que, como se indicó antes, la DPP IV pertenece a una familia de peptidasas de prolina. A continuación se muestra la diferente naturaleza de las uniones del fármaco tenegliptina a la enzima, basadas en interacciones no covalentes.

Ilustración 6. Unión entre Teneligliptina y DPP IV. Puentes de Hidgeno. Elaboración propia usando RCSB PDB

Ilustración 7. Unión Tenelgliptina - DPP IV. Bolsillos hidrofóbicos. Elaboración propia usando RCSB PDB.


Ilustración 8. Unión Tenelgliptina - DPP IV. Bolsillos hidrofóbicos. Elaboración propia esquema 2D

Inhibición por no análogos del sustrato (no péptido miméticos).

En este caso las estructuras no se parecen a las anteriores, ya que provienen de modificaciones sobre compuestos líderes encontrados a través de cnicas de screening (HTP; high throughput screening), más que partiendo de mimetismo con el sustrato endógeno. Sin embargo el objetivo es el mismo: el enlace a través de interacciones no covalentes con el centro activo de la enzima. A continuación se muestra el ejemplo de la Sitagliptina.



Ilustración 9. Unión sitagliptina - DPP IV. Bolsillos hidrofóbicos. Elaboración propia esquema 2D


Ilustración 10. Unión sitagliptina - DPP IV. Interacciones de unión.
Hoy por hoy, en este subgrupo no hay fármacos que unan covalentemente a la DPP IV. Se muestran a continuación algunos representantes.


En la tabla que se expone a continuación pueden verse las potencias inhibitorias de los distintos fármacos estudiados. La potencia en el caso de inhibidores, medida inversamente a través de la IC50, depende básicamente de la afinidad por el receptor y no de la eficacia intrínseca (ε), ya que en este caso no la hay por definición.
Ilustración 11. Comparativa potencias inhibitorias. Elaboración propia a partir de ii.

Como se desprende de la tabla anterior, más que la condición de que el fármaco sea un péptidomimético o no, que se enlace a través de un enlace covalente reversible o de puentes de hidrógeno, lo que está determinando la potencia es la extensión de la unión con el receptor: cuantos más lugares de la enzima, de los indicados anteriormente, se ocupen con uniones del tipo que sea, más afinidad por el receptor habrá y mayor será la potencia inhibitoria.

Hay que dejar a un lado el caso de la Sitagliptina que, por ser una molécula mucho más flexible (con más grados de libertad), debido a tener más grupos metileno y menos anillos, acusa una mayor reducción de entropía que los demás al unirse al receptor, lo que redunda en una mayor energía libre en la interacción con el receptor y, por lo tanto, menor fuerza de la misma1 (mayor inestabilidad de la unión). Dejando fuera este fármaco se ve claramente mo la mayor extensión de la interacción incrementa la potencia inhibitoria, sin importar hacia cuál de los dos lados del sitio catalítico se vaya, i o i’.

Por lo tanto, y como resumen de este tipo de inhibidores, decir que las consideraciones de diseño en cuanto al origen, sustrato mimético o no, o si incorporar grupos enlazantes tipo nitrilo, van a tener más impacto en el coste de la síntesis del principio activo que en eficacia

La exploración de la utilización de otro tipo de enlaces, de tipo irreversible, podría aportar un aumento adicional en la potencia inhibitoria, pero también mayor riesgo de efectos secundarios. Aún no han sido diseñados fármacos IDPP IV con ese mecanismo.

1 dG = dH - TdS


Agonistas / Análogos de las incretinas


En el caso de los agonistas, el objetivo es que ejerzan las mismas acciones terapéuticas que las incretinas (GLP) sobre sus dianas, pero sin que sean eliminados tan rápidamente como ellas. Para ello ha sido clave el descubrimiento de la Exendina – 4, un péptido que existe en la saliva del Monstruo de Gila y que es un análogo de GLP-1, pero con una diferencia en el segundo aminoácido que, en lugar de ser Alanina o Prolina, que son los que aseguran una buena afinidad a la DPP IV debido a la morfología del bolsillo S1, es una Glicina. Esto hace la acción de la DPP IV sobre la Exendina – 4 mucho menos eficaz que sobre el GLP – 1, proporcionando una vida media de varias horas en lugar de unos pocos minutos.

Tabla 1. Comparativa entre los Exendina - 4 y GLP - 1. En azul se muestran las diferencias y en rojo la diferencia clave. Tomado de la referencia xiii

La Exendina 4 (Exenatida ®) es un fármaco que se utiliza actualmente en el tratamiento de DM2 vía parenteral por su naturaleza peptídica, que hace inviable la vía oral. Este fármaco ha sido el punto de partida en el desarrollo de muchos otros análogos de GLP, a través de la modificación sintética de sus amincidos de modo que se reduzca su afinidad por la DPP IV. Así se han obtenido análogos como son:
  • Lixisenatida (Lyxumia ®, de Sanofi/Zealand), análogo de la Exendina – 4 que, además de incluir la modificación clave en el segundo aminoácido (Gly), incorpora una modificación en el extremo carboxiterminal que incluye una pentalisina.
  • Taspoglutida, que sustituye el segundo aminoácido del GLP-1 por ácido 2-aminoisobutírico, además de otras modificaciones menos importantes. Este fármaco no ha llegado al mercado debido a reacciones de hipersensibilidad locales en el sitio de administración.
  • CJC‐1131 (de Conjuchem) que, además de otros grupos de modificaciones que se comentan más adelante, incluyen en el segundo lugar un D-aminoácido, una D-Ala, con el mismo objetivo de antes.
En otra línea de actuación, aunque con los mismos objetivos, están las modificaciones de GLP – 1 que, bien facilitan la unión a proteínas plasmáticas transportadoras mediante la utilización de cadenas laterales hidrófobas afines a los bolsillos hidrófobos de proteínas transportadoras como la albúmina, o bien incluyen directamente una unión a macromoléculas que será hidrolizada fisiológicamente o no; estas macromoléculas pueden ser PEG, anticuerpos, la misma molécula GLP-mimética varias veces, etc. Con esta estrategia se consigue secuestrar a la molécula de los medios de eliminación (DPP IV y filtración renal) por tiempo prolongado. Algunos ejemplos de estas estrategias se incluyen a continuación:

  • Liraglutida (Victoza ®, de Novo Nordisk) y Semaglutida (también de Novo Nordisk), que incorporan cadenas hidrófobas afines a albúmina con diferente longitud de espaciadores, en el aminoácido 26. Esto proporciona, en el caso de la Semaglutida, una semivida de 160 h, que posibilita una administración semanal.
  • Albiglutida, de GSK, que incorpora dos péptidos análogos de GLP – 1 con Gly en el segundo aminoácido, como en la Exendina – 4, unidos mediante enlace peptídico y, además, unido uno de ellos por su extremo carboxiterminal a una molécula de albúmina. En este caso el péptido análogo de GLP intermedio, de actividad reducida, hace de espaciador para alejar al otro de la albúmina y así, estando suficientemente alejado y aislado, que tenga más actividad sobre los receptores de GLP-1.
  • Conjugación con Anticuerpos. Éstos son moléculas voluminosas que, además, se unen mediante sus fragmentos Fc a diversos receptores, dificultando la filtración glomerular y la unión con DPP IV.
  • PEGilación (conjugación con Poli Etilen Glicol), por el mismo motivo anterior.

Finalmente otra estrategia ha sido aumentar la vida media a través de diseños galénicos de liberación modificada:
  • Soluciones basadas en “motores osmóticos” incluidos en dispositivos implantables como DUROS ®, utilizado generalmente en administración de terapia de sustitución de hormonas sexuales mediante liberación sostenida.
  • Microesferas biodegradables que van liberando el fármaco conforme avanza su degradación.

En resumen:

Ilustración 12. Resumen estrategias utilizadas actualmente en relación con análogos de GLP 1. Elaboración propia

A continuación se incluye un esquema indicando la estructura químico-farmacéutica de algunas de estas soluciones.
Ilustración 13. Estructura química de los agonistas GLP 1 partiendo de la estructura de la exendina - 4.
Elaboración propia.



DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Comparación IDPP IV versus Agonistas GLP - 1


Se trata de un grupo de fármacos actualmente en evolución, que utilizan un enorme abanico de estructuras químicas para desempeñar sus funciones terapéuticas. Además de los fármacos indicados en este artículo, hay una gran cantidad que están actualmente en diferentes fases de investigación.

En cuanto a efectividad, el perfil más “farmacológico” como “terapia de sustitución” de los agonistas GLP – 1, hace que éstos sean más efectivos que los IDPP IV en cuanto a los efectos terapéuticos estudiados. El perfil de acción de los IDPP IV es mucho más “fisiológico” puesto que, aunque se inhibe la enzima que degrada GLP – 1, la concentración disponible de éste es la que fisiológicamente produce el organismo, no habiendo aporte adicional, lo que configura a los IDPP IV con un perfil de acción menos potente. En contrapartida, los IDPP IV presentan menos incidencias gastrointestinales de vómitos y náuseas y son más sencillos de administrar hoy por hoy: vía oral frente a parenteral.

Respecto de los agonistas de GLP, aunque en efectividad y duración del efecto se ha avanzado, existiendo fármacos de este subgrupo de administración semanal como dulaglutida, la gran cuestión pendiente es la vía de administración, siendo actualmente en todos los casos parenteral. Sin embargo, la experiencia e investigación actual están facilitando un mejor conocimiento de la dinámica de la interacción del GLP – 1 con sus diversas dianas, lo que traerá consigo la posibilidad de diseño de análogos de GLP-1 no peptídicos, que puedan administrarse por vía oral.

Aspectos clínicos y prescripción. Efectividad y eficacia.


En general, los fármacos vistos en esta revisión no se emplean en monoterapia hoy por hoy, lo que es lógico por tratarse de un grupo farmacológico que tiene que encontrar su lugar en un arsenal terapeútico maduro y bien establecido como es el de antidiabéticos. En este sentido un punto importante será la evaluación de la efectividad del tratamiento en monoterapia conforme se vaya avanzando y evolucionando en los aspectos clínicos y de prescripción.

Indudablemente, sobre la pista del momento actual se puede afirmar que estos fármacos presentan numerosas ventajas en cuanto a eficacia y efectividad sobre el resto del arsenal antidiabético:
  • Acción trófica sobre células β, pendiente aún de confirmación científica por tratarse de aspectos evaluables en estudios a largo plazo. Acción no presente en ningún otro antidiabético.
  • Antagonismo frente al glucógeno, responsable de gran parte de los daños que produce la enfermedad. Acción no presente en ningún otro antidiabético.
  • Efecto anorexígeno tanto por enlentecimiento del vaciado gástrico como por acción sobre el hipotálamo.
  • Efectos pleiotrópicos antihiperlipémicos y de protección cardiovascular, patologías estas que suelen acompañar tan frecuentemente a la DM.
  • Potenciación de la liberación de insulina de un modo “fisiológico”, ligado a la presencia de glucosa en sangre, lo que prácticamente elimina los riesgos de hiperglucemia.

Seguridad


Estas ventajas en eficiencia proporcionarán sin duda a estos fármacos un nicho en el tratamiento de la diabetes en monoterapia bien definido. Para ello es necesario que el paso del tiempo permita respaldar la efectividad de sus “promesas” en el largo plazo y, especialmente, de su perfil de seguridad en el largo plazo. En cuanto a seguridad hay que decir que, con la experiencia actual, puede afirmarse que se trata de fármacos más seguros que otros antidiabéticos, presentando un perfil de reacciones adversas inferior al de otros fármacos antidiabéticos, por ejemplo:

  • Tiazolidíndionas: ganancia de peso, edema, aumento de la presión arterial, hiperlipemias, leucopenia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, aumento del riesgo de fracturas óseas.
  • Secretagogos como Sulfonil Ureas y Glinidas: riesgos de hipoglucemias, retención de líquidos, hipersensibilidad.
  • Biguanidas: Efectos gastrointestinales y acidosis láctica. Contraindicados en insuficiencia renal y hepática.
  • Insulina: riesgo de hipoglucemias, lipodistrofias en los lugares de inyección, reacciones alérgicas.
Sin embargo aún está por evaluar su seguridad en el largo plazo, aspecto clave que se irá desvelando gracias a las labores de farmacovigilancia y estudios observacionales postcomercialización, y que será definitivo en el futuro terapéutico de estos fármacos.


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