miércoles, 16 de diciembre de 2015

Matusalén y la Metformina

El total de los días de Matusalén fue de novecientos
sesenta y nueve años, y murió
[Génesis 5:27]


Hoy hablo brevemente sobre un desarrollo muy interesante que está apareciendo en nuestros días tanto en prensa corriente como especializada y científica. Se trata de algo tan interesante y anhelado como es la mejora de la esperanza de vida y el retraso del proceso de envejecimiento … y todo ello a partir de un medicamento tan ampliamente utilizado desde hace mucho tiempo (50's), como es la metformina: antidiabético oral (AO) de tipo biguanida, de primera línea en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM II). A continuación incluyo los enlaces a un par de referencias interesantes a este respecto, accesibles on-line.

  • http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637415000445 (1). Publicación especializada de 2015 en la que, basándose en ensayos realizados en modelos animales, se concluye que la metformina es poseedora de propiedades que contrarrestan algunos de los cambios que ocurren en los tejidos como consecuencia del proceso de envejecimiento y que, en muchos casos, están correlacionados con la aparición de enfermedades tan peligrosas como el cáncer. 


Sin embargo hay que decir que, a pesar de lo esperado de un desarrollo que retrase el proceso de envejecimiento, y de los indicios existentes sobre las posibilidades de la metformina en este sentido, aún no existe evidencia científica sólida sobre ello; únicamente se han realizado algunos estudios preclínicos con modelos animales en relación con sus beneficios frente a condiciones relacionadas con el proceso de envejecimiento. Además existen hallazgos que correlacionan la mejora de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como son las cardiovasculares y el cáncer (1), con el tratamiento con metformina. Es precisamente la toma en consideración de todos estos resultados conjuntamente, lo que ha llevado a la comunidad científica a considerar las posibilidades de la metformina como fármaco antienvejecimiento.

La metformina es una molécula cuyo perfil farmacodinámico llama poderosamente la atención debido a su acción multifactorial y pleiotrópica, con los siguientes efectos terapéuticos para pacientes con DM II (3): incrementa el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad de los tejidos a la insulina, atenúa el proceso de gluconeogénesis, reduce la absorción de glucosa de la dieta, reduce la colesterolemia, reduce la trigliceridemia, atenúa el riesgo trombótico, reduce ligeramente la tensión arterial y el sobrepeso. Esto es, además de tratar la diabetes, mejora otras patologías normalmente concomitantes con ella y constituyentes de lo que se denomina síndrome metabólico. Para una descripción detallada de los aún no completamente dilucidados mecanismos de acción de la metformina, que posibilitan los efectos terapéuticos indicados, puede consultarse (4) y (5). Incluso podrían existir otros efectos de la metformina, derivados de mecanismos de acción no tan conocidos: precisamente los relacionados con el retraso del envejecimiento que actualmente están en estudio, y de los que no hablaré por quedar aún mucho que investigar sobre ello. Sin embargo, no parece que vayamos a esperar mucho tiempo hasta disponer de datos sólidos sobre esto, ya que el Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University ha puesto en marcha un ensayo clínico de fase IV, doble ciego, contra placebo, para investigar sobre este tema. Los efectos de la metformina sobre el envejecimiento se van a evaluar a través de comparar determinados aspectos del transcriptoma humano de individuos mayores tratados con este fármaco, con los presentes en individuos jóvenes, para juzgar si la metformina es capaz de revertir parte del perfil de expresión genética de individuos mayores hacia el de los jóvenes.  Para más información ver:



Si este ensayo clínico arroja evidencias significativas sobre esta nueva aplicación de la metformina, quedará a continuación la cuestión de evaluar el efecto de un hipotético tratamiento crónico con metformina para prevenir las condiciones patológicas del proceso de envejecimiento, en individuos que no padecen DM II. También, estudiar si existen otras biguanidas más efectivas que la metformina en la lucha contra el envejecimiento, y con menores efectos secundarios y contraindicaciones que ésta. Llegados a este punto, hay que preguntarse también si la galeguina presente en Galega officinalis (7), compuesto natural líder del que derivó la metformina, sería más apropiado que ésta para un tratamiento fitoterapéutico preventivo anti-envejecimiento en individuos sanos, y así confirmar si Matusalén pudo ser un consumidor compulsivo de Galega officinalis ;). 

Todo ello habrá de estudiarse a continuación, caso de quedar demostradas estas interesantes propiedades de la metformina



Metformina
Galeguina


Galega officinalis

BIBLIOGRAFÍA

(1) Na H-J et Al. Metformin inhibits age-related centrosome amplification in Drosophila midgut stem cells through AKT/TOR pathway. Mechanisms of Ageing and Development, 2015; 149:8–18.

(2) Para profundizar más sobre causalidad y evidencia científica, puede consultarse mi publicación: Iñigo Pallardo Fernández. ¿Relación Causal o Casual?. Club Sanitario, 2015.

(3) Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA. Velázquez. Farmacología básica y clínica. 18 Ed. Madrid (España): Médica Panamericana; 2008. p. 631 

(4) Rena G.  & Ewan R. Pearson ER, Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights?. Diabetologia, 2013; 56:1898–1906.

(5) Viollet B et Al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci, 2012; 122(6):253–270.

(6) Para consultar los datos relevantes del ensayo clínico aludido en este post: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02432287

(7) Packer L., Cadenas E. “Herbal medicine : biomolecular and clinical aspects”. 2nd Edition 2011 USA; Taylor & Francis Group: 406.


miércoles, 25 de noviembre de 2015

¿Captagón o algo más?

Recientemente, tras los lamentables atentados ocurridos en París el pasado 13 de noviembre, en todos los medios se ha comenzado a hablar del captagón o fenetilina como droga de abuso que emplearía el estado islámico (ISIS) para desinhibir a sus terroristas, facilitándoles actuar con una total falta de empatía que les permita cometer atrocidades como la de París. A la postre, se atribuye a esta droga efectos de reducción de la fatiga, haciendo a los terroristas más efectivos en la comisión de sus atentados y en las guerrillas. 

En este breve post no hablaré sobre la guerra y el terrorismo, ya que no es mi especialidad, sino sobre química y farmacología. Sí aprovecho la ocasión para ofrecer mi apoyo y solidaridad a las víctimas de los atentados y a sus familiares.

La utilización de drogas con fines militares no es algo nuevo: se ha experimentado con ello en los años 50s' en proyectos como MK-ULTRA (CIA, USA) y, además, se ha elucubrado sobre ello por numerosos autores de ciencia-ficción. También merece destacar en este sentido el desarrollo del concepto de adaptógenos en la antigua Unión Soviética por Lazarev. Entre las drogas aludidas en estos ejemplos están: LSD, adaptógenos betathanatina (un hipnótico de ficción). Puede verse más sobre estos temas en mi publicación (2). 

A pesar de conocerse desde hace tiempo, hasta estos días no había tenido contacto con el captagón o fenetilina, ya que actualmente no lo utilizamos en terapéutica, ni es una droga de abuso extendida en España. Sin embargo el análisis de su estructura química me ha llamado la atención enormemente, ya que arroja un perfil farmacocinético y farmacodinámico muy similar al de un fármaco sobre el que recientemente acabo de publicar un trabajo (1): la lisdexanfetamina (Elvanse®). 

A continuación, en la imagen, puede verse que ambos son profármacos de la anfetamina y que, al ser metabolizados por diferentes enzimas de nuestro organismo, originan los metabolitos activos: 
  • en el caso de la lisdexanfetamina se originan, entre otros, dextroanfetamina y el aminoácido L-lisina. Se emplea sobre todo en el tratamiento del TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad) (1).
  • en el caso del captagón, y desde un punto de vista teórico, se originarían entre otros, anfetaminateofilina. Esta última es una metilxantina vasodilatadora (vía inhibición de fosfodiesterasas) y broncodilatadora (vía antagonización de adenosina), empleada en el tratamiento de EPOC. 


El hecho de que el profármaco sea inactivo (no actúe directamente sobre dianas en el organismo) y de que, tras su metabolización, se originen los metabolitos activos (anfetamina), hace que:
  • la duración de los efectos en el organismo sea mayor que la correspondiente a la administración directa de esos metabolitos, con una curva de concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos mucho más tendida (menor derivada) que la que se obtendría mediante su administración directa. Esto simplifica la pauta de administración, haciendo necesarias menos tomas.
  • la intensidad de su efecto presente un cierto techo, determinado por la capacidad de los sistemas enzimáticos encargados de la metabolización del profármaco, cosa que no ocurre con la administración directa de anfetamina. Este hecho proporciona al profármaco un bajo perfil de abuso, adicción y dependencia, si se compara con la administración directa de anfetamina.

Debido al fuerte perfil adictivo y de abuso que se atribuye al captagón en la prensa, puede pensarse que este "supuesto captagón" sea, más que fenetilina en sí misma, una combinación-cocktail de varias drogas, no todas ellas profármacos. Algo que debería de investigarse en laboratorio con los medios adecuados. 


REFERENCIAS

Dado que el objetivo de este post es, simplemente, mostrar una analogía curiosa entre el captagón y otro fármaco que actualmente se emplea en España con fines terapéuticos, no he hecho una búsqueda exhaustiva de referencias, como en otras ocasiones; únicamente cito algunas mías que he aludido en el texto. Dentro de ellas puede encontrarse un abanico más amplio de biografía.



martes, 24 de noviembre de 2015

Dopantes cerebrales en el tratamiento del TDAH


Recientemente han publicado un trabajo mío en la revista científica Psiquiatría Biológica, de la plataforma Elsevier, titulado "dopantes cerebrales en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)". Es posible ver la publicación completa a través del enlace:


En la publicación indicada no está incluida una novedosa y reciente formulación-flash de anfetamina de liberación modificada indicada para tratar el TDAH, Adzenys®, por haber sido aprobada por la FDA con posterioridad a mi publicación, en enero 2016. Sin embargo creo que merece la pena hacerle aquí una reseña. En este caso la liberación modificada no depende de la farmacología, como en el caso de Elvanse®, que contiene un profármaco de la anfetamina, sino de la tecnología farmacéutica (galénica), como en el caso de Concerta®.  Sin embargo, frente al caso de Concerta®, hay que destacar la novedad de una formulación que combina el efecto flash (bucodispersabilidad), con la liberación modificada; además de que Concerta® no contiene anfetamina sino metilfenidato, un derivado anfetamínico con propiedades diferentes. Para más información sobre estos conceptos y sus implicaciones, se puede consultar la mencionada publicación en el enlace indicado más arriba.

A continuación se incluye material suplementario a mi publicación, sobre otros potenciadores cognitivos / dopantes cerebrales empleados en el tratamiento de diferentes patologías.


MATERIAL SUPLEMENTARIO


Concretamente se incluyen, en un primer epígrafe, algunos de los últimos fármacos que actualmente se están investigando como potenciadores cognitivos en el tratamiento de determinados trastornos. Aunque están respaldados por numerosas investigaciones, su extensión y despliegue total a la práctica clínica aún está pendiente de producirse en espera de más resultados.

En un segundo epígrafe se incluyen otros potenciadores cognitivos más conocidos y empleados que los del primer epígrafe.


NUEVOS POTENCIADORTES COGNITIVOS / MOTIVACIONALES


Antihistamínicos H3

Un grupo de fármacos prometedor como potenciador cognitivo es el de los antihistamínicos H3. El receptor H3 es un receptor de histamina que mayoritariamente se expresa en el cerebro, aunque también en el corazón. Es un receptor metabotrópico tipo 7TM (7 hélices transmembrana) acoplado a proteína G, normalmente Gi/o, o sea de carácter inhibidor. Además presenta una actividad residual constitutiva independiente de estimulación por histamina.

Como quiera que las vías histaminérgicas, partiendo desde el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo, activan diferentes estructuras clave para el control de la ejecución, la atención y la memoria, la potenciación de las mismas mediante la el antagonismo/agonismo-inverso de estos receptores inhibidores H3, está justificada. Entre las acciones posibilitadas por vías histaminérgicas en este sentido, destacan:
  • Estimulación dopaminérgica y colinérgica del córtex prefrontal (PFC), involucrada en capacidades ejecutivas y de la atención, clave para desempeñar diligentemente.
  • Estimulación colinérgica del hipocampo (Hc), relacionada con la memoria.


Además de en las propias vías histaminérgicas, estos receptores de carácter inhibidor también se encuentran en otras vías como son las dopaminérgicas de los circuitos de recompensa, en las que forman heterodímeros con los receptores D2 y D1, resultando en una compleja interacción cuyo efecto y función está aún por desvelar.  Adicionalmente también actúan como heteroreceptores inhibidores en vías glutamatérgicas y colinérgicas.

Actualmente estos fármacos antagonistas/agonistas-inversos H3 se están ensayando en el campo de la rehabilitación de las funciones cognitivas en consumidores crónicos de drogas de abuso (ver 1-5), ya que un efecto del consumo crónico de las mismas es el desequilibrio en el funcionamiento del PFC y del Hc, que facilita la permanencia en la espiral de escalada en el consumo sin control de drogas. Sin embargo, su aplicación a otros campos en los que sea necesaria la potenciación cognitiva, también puede ser muy interesante.

Actualmente en el mercado se utilizan antihistamínicos de un modo amplio, pero de otros tipos: anti-H2 como la ranitidina, para reducir acidez en el tubo digestivo, anti-H1, para atenuar las reacciones alérgicas, así como otros menos específicos; algunos de ellos también utilizados como hipnóticos, para facilitar el sueño y como antieméticos.

Como antihistamínicos H3 cuya  utilización en el tratamiento de los trastornos indicados se está investigando actualmente están, entre otros, ciproxifan y tioperamida. En general, estos antihistamínicos Hsuelen ser también ligandos del receptor de histamina H4, lo que puede ser fuente de interacciones a estudiar.

Sinaptamina (KB220_)

En este caso se trata de un medicamento neuroadaptógeno compuesto por varios fármacos no sintéticos, que está siendo probado en el tratamiento de “trastornos de déficit del sistema de recompensa” (TDR), como pueden ser los trastornos adictivos (6) o el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

A pesar de que en primera instancia, las diferentes drogas actúan sobre diferentes receptores, siendo este hecho responsable de los distintos efectos de las mismas, en última instancia todas ellas potencian acción dopaminérgica sobre los receptores D2 en el núcleo estriado (NE), que es la base de los efectos recompensatorios que las hacen objetos de abuso. Sin embargo en el horizonte de la cronicidad, esta acción trae consigo la correspondiente reacción en forma de adaptación epigenética que reduce la concentración de estos receptores en el NE, incrementando aún más la necesidad del consumo de drogas para compensarla, cerrando a su vez el círculo vicioso de la escalada en el consumo de drogas. Este proceso es algo más complicado, estando involucradas además otras áreas funcionales; sin embargo no es necesario profundizar aquí en ello, para exponer el mecanismo de acción de la sinaptamina.

En relación con ello, actualmente se están estudiando las posibilidades de la sinaptamina en cuanto a estimular los circuitos de recompensa y motivacionales dopaminérgicos, tal y como hacen las drogas, motivo por el que inducen al abuso, pero sin inducir los cambios epigenéticos que éstas producen en cuanto a atenuación de la estimulación dopaminérgica en las estructuras de los circuitos de recompensa; por el contrario su administración estimularía una potenciación dopaminérgica en tales circuitos. Se trata por lo tanto de una medicación que, en lugar de necesitarse cada vez en mayor cantidad, como ocurre con las drogas, sería requerida cada vez en menor cantidad, ya que su uso potenciaría las vías dopaminérgicas del sistema de recompensa, de modo que dejaría de ser necesario su efecto agudo en los casos de TDRs. El resultado del tratamiento sería la restauración hacia un estado motivacional sano, estimulado por recompensas naturales como pueden ser: progreso profesional y personal, la consolidación de lazos afectivos, etc; mejorando, en último término el desempeño del paciente, ya que éste estaría guiado por un estado motivacional equilibrado.



OTROS POTENCIADORTES COGNITIVOS MÁS CONOCIDOS.


A continuación se hablará sobre algunos otros fármacos más conocidos, que se emplean como estimulantes cognitivos en el tratamiento de numerosas patologías, entre las que también se encuentra TDAH, como son: enfermedades neurodegenerativas (Enfermedad de Alzheimer y Parkinson), recuperación de traumatismos y accidentes cerebrovasculares (ACVs), estrés y fatiga mental, depresión, etc. Incluso muchos de ellos se han empleado "fuera de indicación" por estudiantes y opositores, para mejorar su rendimiento. A pesar de haber tratado el empleo del metilfenidato y dextroanfetamina en mi publicación adjunta sobre el TDAH, se volverá en este punto sobre ellos, para hablar de otras aplicaciones.


Pirisudanol dimaleato (Mentis®), con indicación en depresión leve (17), mejora de la funciones cognitivas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y fatiga mental. 




Este fármaco se metaboliza a piridoxina (B6) y deanol (DMAE), por ser el éster succínico de ambos y, además, fácilmente hidrolizable. Por lo tanto, sus propiedades se derivan del mecanismo de acción de ambas sustancias.

1.- B6 , de efecto neuroprotector por potenciar la acción de la glutamato descarboxilasa y su acción inhibitoria sobre los canales de calcio (16). Por lo tanto mitiga los procesos de excitotoxicidad derivados de la acción del neurotransmisor glutamato (Glu), claves en la progresión de muchas enfermedades neurodegenerativas.

2.- DMAE (DiMetilAminoEtanol), es un precursor de la acetilcolina (ACh). En el sistema nervioso central, la ACh tiene especial importancia en (8):
  • Los circuitos que comunican el sistema límbico con el hipocampo y determinadas cortezas de asociación. Como quiera que el hipocampo es clave en la consolidación de memorias, la disponibilidad de ACh es un prerrequisito en el establecimiento de memorias a largo plazo. De hecho, en la Enfermedad de Alzheimer, uno de los principales focos de degeneración neuronal son estas neuronas colinérgicas del hipocampo. Es por ello que el paciente de Alzheimer mantiene en cierto modo los recuerdos pasados ya consolidados, pero es incapaz de consolidar nuevas memorias. Y es que el hipocampo funciona en estrecha relación con el sistema límbico, del que forma parte, marcando emocionalmente los sucesos para su consolidación cerebral en forma de circuitos facilitados; sólo lo marcado emocionalmente es consolidado para su utilización en el largo plazo.
  • El funcionamiento de las áreas de asociación de la corteza, son claves en los procesos de cognición, así como en el mantenimiento de una “memoria de trabajo”, que aglutine y disponibilice neuronalmente todo lo que está pasando en cada momento. Esta memoria es clave en el mantenimiento temporal de un proceso cognitivo, de relación fluida o de razonamiento.
  • La relación de la formación reticular con otras estructuras como el tálamo, clave en la activación cerebral y, por lo tanto, un prerrequisito en el mantenimiento de la atención. 
  • Otros circuitos colinérgicos relevantes son los de corto alcance, formados por interneuronas, interiores a determinadas estructuras como núcleo accumbenscaudado putamen


Sulbutiamina (Arcalión®)indicado para la mejora del rendimiento motor, memoria y capacidades cognitivas. También mejora la coordinación y es útil en situaciones de astenia. 


Esta especialidad es una forma de administrar vitamina B1 , tiamina, de una forma altamente neurotrópica gracias a las características altamente lipófilas de una molécula que acaba metabolizándose a B1. Por lo tanto se trata de una forma de B1 de alta biodisponibilidad neuronal. 

La Bforma parte de un cofactor que facilita el metabolismo energético neuronal, aumentando la resistencia en situaciones de hipoxia y estrés neuronal. 


Ginko biloba (13, 14) (Tanakene®, Arkocápsulas®)poseedor de principios activos como diterpenos (Ginkgólidos) flavonoides (Quercetol, Ginkgetol, Kaempferol) y Proantocianidinas. Esta composición le proporciona los siguientes mecanismos de acción: 
  • Antioxidante mediante inactivación de radicales libres (debido a los flavonoides)
  • Antiinflamatorio inhibidor de COX-2 (Flavonoides como Ginkgetina)
  • Vasodilatador en territorio cerebral (flavonoides)
  • Antiagregante plaquetario (Ginkgolido B)
Estas propiedades, junto con la experiencia acumulada en su utilización, han hecho que se emplee en el tratamiento de: 
  • Recuperación de traumatismos cerebrales, ACVs, etc.
  • Efecto neuroprotector en patologías neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson (14) y diversos tipos de demencias.
  • Mejora de las funciones cognitivas en ausencia de patología declarada
  • Diversos tipos de insuficiencias circulatorias con afectación cerebral.
  • Vértigo y tinnitus de origen vascular
  • Síndrome de Raynauld
  • Determinados tipos de flebitis y acrocianosis
  • Prevención del "mal de las alturas".
Actualmente su eficacia en tales indicaciones se encuentra perfectamente soportada, como demuestra su consideración como MTP, medicamento tradicional basado en plantas. Hay que decir que sólo recibe esta consideración la especialidad farmacéutica, no otras formas que se puedan encontrar en el mercado, y sobre cuyo uso terapéutico las autoridades sanitarias no responden. 

Piracetam (antiguo Memorino®)Se trata de un potenciador de procesos cognitivos tanto en situación patológica como normal, empleado además tanto para la recuperación de traumatismos cerebrales y ACVs (accidentes cerebrovasculares), como para retrasar el deterioro neuronal en patologías neurodegenerativas. Sus propiedades están basadas en un doble mecanismo de acción: 
  • Su unión a la bicapa lipídica de la membrana neuronal, estabilizándola y facilitando su funcionamiento como “mosaico fluido”.
  • Su acción neuromoduladora, que incrementa la secreción de determinados neurotransmisores, sin efecto sedante ni estimulante. 



Este fármaco también ejerce acciones sobre los eritrocitos, trombocitos y pared vascular que, en conjunto, facilitan el flujo sanguíneo y la fuidificación. Poseedor de ciertas propiedades antiagregantes plaquetarias y eritrocíticas, así como anticoagulantes. Este efecto es beneficioso en muchos casos, como es el riesgo isquémico, pero sin embargo puede ser fuente de interacciones con Sintrom® y otros antiagregantes plaquetarios. 

Citicolina (Somazina®). Molécula que actúa como donante de precursores en la síntesis de fosfolípidos de membrana, facilitando el recambio y reposición de los mismos. Todo ello contribuye al mantenimiento de la membrana neuronal. También es inhibidor de determinadas fosfolipasas, acción sinérgica con la anterior. 



Debido a que las vías de ACh en el hipocampo son uno de los elementos afectados en la Enfermedad de Alzheimer, también se emplea en el tratamiento de esta patología, aunque no como indicación primaria. Además posee efectos neuromoduladores, aún no bien descritos. 

Por todo ello está indicado en las siguientes situaciones: 
  • Aceleración de la recuperación de traumatismos cerebrales, ACVs y otras situaciones de anoxia.
  • Agente neuroprotector.
  • Enfermedades neurodegenerativas como Enfermedad de Alzheimer.

MetilfenidatoAunque ya se ha hablado de él al tratar el TDAH, se indica aquí su posible uso en el tratamiento del Parkinson, actualmente en investigación (7). Ello es debido a que en la Enfermedad de Parkinson existe un déficit de DA en las vías nigroestriatales y, precisamente el metilfenidato produce un aumento de DA en estas vías, como se ha indicado al tratar el TDAH.




DextroanfetaminaAunque ya se ha hablado de ella al tratar el TDAH, simplemente indicar aquí su empleo en el tratamiento de la narcolepsia. En el pasado también se ha empleado en el tratamiento de casos graves de obesidad, aunque actualmente está en desuso con este fin.




BIBLIOGRAFÍA

(1) Alleva L, Tirelli E, Brabant C. Therapeutic potential of histaminergic compounds in the treatment of addiction and drug-related cognitive disorders. Behav Brain Res 2013;237(1):357-368.

(2) Bahi A, Sadek B, Schwed SJ, Walter M, Stark H. Influence of the novel histamine H3 receptor antagonist ST1283 on voluntary alcohol consumption and ethanol-induced place preference in mice. Psychopharmacology (Berl ) 2013;228(1):85-95.

(3) Chazot PL. Histamine pharmacology: four years on. Br J Pharmacol 2013 09;170(1):1-3.

(4) Ellenbroek BA. Histamine H3 receptors, the complex interaction with dopamine and its implications for addiction. Br J Pharmacol 2013 09;170(1):46-57.

(5) Nuutinen S, Ojala T, Vanhanen J, Panula P. HISTAMINE AND DOPAMINE IN ALCOHOL ADDICTION: FRIENDS OR ENEMIES? Inflammation Res 2010;59:S317-S318.


(6) Blum K, Barh D, Chen A,L.C., Giordano J, Borsten J, Chen T,J.H., et al. The Addictive Brain: All Roads Lead to Dopamine. J Psychoactive Drugs 2012;44(2):134-143. 

(7) Devos D, Moreau C, Deval A, Dujardin K, Defebvre L, Bordet R. Methylphenidate. A Treatment for Parkinson’s Disease?. CNS Drugs, 2013; 27:1–14

(8) Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA. Velázquez. Farmacología básica y clínica. 17ª Edición, 2005, Madrid. Editorial Médica Panamericana: 159-160, 212, 230-231.


(13) Lim TK. Edible Medicinal And Non Medicinal Plants. Springer, 2012: 1-44.

(14) Rojas P, Montes P, Rojas C, Serrano-García N, Rojas-Castañeda JC. Effect of a phytopharmaceutical medicine, Ginko biloba extract 761, in an animal model of Parkinson’s disease: Therapeutic perspectives. Nutrition, 2012; 28:1081–1088.


(16) Dakshinamurti K, Sharma SK, Geiger, JD. Neuroprotective actions of pyridoxine. Biochimica et Biophysica Acta, 2003; 1647:225– 229.

(17) Murphy JE. An Evaluation of Pyrisuccideanol Maleate (Nadex) in the Treatment of Mild to Moderate Depression in Patients Aged 55 Years and Over, Presenting in General Practice. J Int Med Res, 1981; 9: 330.






viernes, 6 de noviembre de 2015

Resurgir de los antibióticos. Brilacidina o PMX30063

La ignorancia afirma o niega rotundamente; la ciencia duda.
Voltaire

INTRODUCCIÓN


Tras un periodo en el que la investigación en nuevos antibióticos no daba una respuesta suficiente al reto que plantea el desarrollo de resistencias a los mismos (ver informe OMS, 7), recientemente estamos asistiendo a una serie de desarrollos muy interesantes en este campo. De todos ellos vengo hablando en mis tuits y posts del último año, y a ellos y a los investigadores que han trabajado en su desarrollo, les dedico este post y les doy la enhorabuena.

Tal es la importancia percibida por las autoridades sanitarias sobre el desarrollo de nuevos antibióticos, que dos de los que cito en este post (oritavancina y brilacidina), han recibido la categoría de Qualified Infectious Disease Products (QIDP) por la FDA, que les proporciona prioridad en la tramitación, por motivo de interés público. Además, la FDA ha publicado en 2013 unas recomendaciones dirigidas a la farmaindustria, con el objeto de priorizar el desarrollo de antibióticos contra determinados tipos de infecciones (8). 


LOGROS EN EL CAMPO DE LOS ANTIBIÓTICOS

A continuación destaco algunos de los logros que más me han impresionado en el campo de los nuevos antibióticos, de los que he venido hablando con anterioridad, y añado uno extraordinariamente interesante como es la brilacidina (PMX30063), del que no he hablado previamente y, por ello, me detendré más en él


1.- Oritavancina, aprobado en 2015 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Es un inhibidor de la síntesis de la pared bacteriana por múltiples mecanismos (uno similar a la penicilina y otro a la vancomicina, ver (1)) . Además posee mecanismos de desorganización de la membrana bacteriana gracias a la inserción de su cadena lateral lipófila. La multiplicidad de mecanismos de acción hace que el desarrollo de resistencias frente a este antibiótico sea complicada. Ver (1) para una explicación más detallada de todo ello. 


2.- Telavancina, aprobado por la EMA en 2011. Lipoglicopéptido derivado semisintético del glicopéptido vancomicina, pero unas 10 veces más potente. Gracias a su parte lipídica puede insertarse en la membrana bacteriana, causando su desorganización (4), adicionalmente a la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.


3.- La lucha por la supervivencia hace que exista una selección natural que potencia aquéllos microorganismos que desarrollan mecanismos de lucha efectivos contra otras especies concurrentes en espacio y tiempo. Los mecanismos que unos microorganismos emplean para acabar con otros y ganar la batalla evolutiva, son útiles candidatos a convertirse en "compuestos líderes" para el desarrollo de nuevos antibióticos. Pero además, es de especial interés entender cómo estas moléculas son entregadas específicamente a las bacterias competidoras a las que van dirigidas y no a otras. Las aplicaciones de estos sistemas específicos de entrega son variadas, destacando el empleo de antibióticos destinados a actuar únicamente en el interior de un tipo de bacteria patógena respetando, por consiguiente, a las bacterias comensales y reduciendo el desarrollo de resistencias, al actuar únicamente sobre un reducido abanico de especies o de cepas. Ver tuit mío sobre esta importante fuente de antibióticos, en el que cito un interesante artículo de 2015. 


4.- En relación con el punto anterior, citaré una nueva "arma de destrucción masiva" de bacterias Gram+, puesta a nuestro servicio gracias a la lucha evolutiva entre bacterias. Se trata de la Teixobactinanuevo antibiótico inhibidor de la pared bacteriana derivado de una bacteria Gram-, y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. Como se ha indicado, es activa frente a bacterias Gram+, tanto cocos como bacilos y mycobacteria, incluso cepas resistentes de las mismas, pero poco activo frente a Gram-Su mecanismo de acción se basa en la formación de impedimentos estéricos en torno a las moléculas lipídicas que aportan componentes clave en el desarrollo del peptidoglicano de la pared bacteriana (tipo vancomicina) y de los ácidos teicoicos unidos a la misma. Este antibiótico presenta un bajo perfil de desarrollo de resistencias (2), tanto debido a unirse a varias dianas en lugar de a una sola, como al hecho de que estas dianas no sean directamente proteínas; éstas presentan un mayor dinamismo evolutivo siendo, por lo tanto, más susceptibles de mutar a versiones resistentes al antibiótico. 

5.- Nuevas aplicaciones de antibióticos bien conocidos, como es la recientemente identificada utilidad en el tratamiento de infecciones nosocomiales, de la combinación de antibióticos ß-Lac como meropenem-piperacilina-tazobactam que, de este modo, actúan sinérgicamente. Ver tuit mío en que cito un artículo interesantes sobre esto.


6.- En este post voy a detenerme algo más en la brilacidina (PMX30063), actualmente preparándose para entrar en fase III de ensayos clínicos. Este antibiótico tiene acciones sobre la membrana bacteriana, desorganizándola y afectando a su permeabilidad, al igual que otros fármacos polipeptídicos como la daptomicina (lipopéptido cíclico). Sin embargo, también presenta otras acciones adicionales a esta, como son el ataque a la pared bacteriana y la inducción de defectos en el plegamiento de proteínas bacterianas (3). Frente a la daptomicina, además de presentar un mayor espectro de mecanismos de acción y menor susceptibilidad al desarrollo de resistencias, tiene la ventaja de requerir una sola dosis.  Además actúa, no sólo sobre bacterias en fase de "crecimiento exponencial", sino también en fase "estacionaria"; esto reduce las posibilidades de generación de resistencias en las bacterias, así como de recidivas en pacientes. El antibiótico, además, es muy apropiado para tratar las infecciones en forma de biofilms (5), que muchas veces se forman en algunos implantes, y que son muy resistentes al tratamiento (biofilms, 6).

Igual que en el caso de la teixobactina, el hecho de que su principal diana, la membrana bacteriana, no sea de naturaleza proteica, hace que el desarrollo de resistencias frente a la brilacidina, sea más complicado. 

El origen de la brilacidina es totalmente diferente al de la anteriormente comentada teixobactina, derivada esta última de un antibiótico natural producido por microorganismo, al igual que la penicilina. En el caso de la brilacidina se trata de una macromolécula sintética, que mimetiza péptidos que forman parte de la inmunidad innata de los seres humanos, cuya función es destruir microorganismos patógenos. La elevada conservación evolutiva de estas moléculas en el ser humano, hace pensar en la dificultad de desarrollo de resistencias frente a ellas; es por esto que se han adoptado como "compuestos líderes" para el desarrollo de nuevos antibióticos, como es el caso de la brilacidina. Por ello, a pesar de presentar mecanismos de acción conocidos, como la desorganización de la membrana bacteriana, algunas fuentes están incluyendo este antibiótico en una nueva clase, que son los antibióticos "análogos de péptidos del hospedador".  


Hay que decir que el desarrollo de antibióticos se ha visto mermado, entre otras cosas, por la actual tendencia a la limitación en su prescripción y dispensación, con el objetivo de evitar el desarrollo de resistencias a los mismos. Esto hace que, en general, el caso de negocio del desarrollo de los mismos, no justifique este tipo de inversiones desde el punto de vista de los laboratorios. Sin embargo la mayoría de los antibióticos que se han nombrado en este post, aparte de estar destinados a la lucha contra cepas multiresistentes, como por ejemplo los MRSA, son poco susceptibles de desarrollo de resistencias frente a los mismos; esto abre la posibilidad a una relajación en la limitación de prescripción de los mismos, que viabilizaría económicamente estos desarrollos. Es por ello que en los últimos tiempos estamos viendo un surgimiento de antibióticos con bajo perfil de desarrollo de resistencias, como los citados en este post. 


Una característica común en los fármacos indicados en este post es la utilidad en el tratamiento de infecciones que afectan a piel y tejidos blandos. 

Otra característica común de la mayoría de nuevos antibióticos aquí tratados es que, a excepción de la brilacidina, no son útiles en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram-, debido a que el gran tamaño de estas moléculas de naturaleza peptídica impide el paso a través de la membrana externa de las bacterias Gram- (ver figura siguiente). Por otro lado, esta naturaleza peptídica hace que su administración, en general, deba de ser vía parenteral, lo que es un punto flaco de estos antibióticos. 

En relación con esto último, un próximo paso muy interesante sin duda, será el desarrollo de análogos sintéticos administrables oralmente que, además, tengan un tamaño y condiciones electroquímicas apropiadas para ser efectivos frente también frente a Gram-.



Teixobactina
Oritavancina
Telavancina
Brilacidina


BIBLIOGRAFÍA

(1) Iñigo Pallardo. Dos nombres y un destino. Oritavancina y LY-333328. Club Sanitario, 2015: http://blog.farmazia.net/2015/05/dos-nombres-y-un-destino-oritavancina-y.html

(2) Ling LL et Al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature, 2015; 517:455-459.

(3) Mensa B, Howell GL, Scott R, DeGrado WF. Comparative Mechanistic Studies of Brilacidin, Daptomycin, and the Antimicrobial Peptide LL16. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014; 58(9):5136–5145. 

(4) Lyseng-Williamson KA, Blick  SKA. Telavancin. Drugs 2009; 69(18):2607-2620.





miércoles, 21 de octubre de 2015

Productos naturales para el tratamiento disfunción sexual en hombres y mujeres

INTRODUCCIÓN

Fig 0. Eros y Psique, A. Cánova (Louvre)
Actualmente existen numerosos y efectivos medicamentos sintéticos para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres. Se trata de los conocidos inhibidores de la fosfodiesterasa (iPDE), como son: sildenafilo (Viagra®), vardenafilo (Levitra®) y tadalafilo (Cialis®). El primero de ellos, sildenafilo, parece ser el más efectivo, y el último, tadalafilo, el más duradero y, por lo tanto, el que facilita una mayor espontaneidad en la relación, debido a que existen dosificaciones que se pueden tomar a diario (2,5 mg y 5 mg), con duraciones del efecto de más de 24h (1). Es importante indicar que estos medicamentos no actúan directamente sobre la libido, sino que sólo ejercen su efecto sobre la erección en presencia de estimulación sexual, de un modo "hidráulico", a través de estimular la vasodilatación en zonas específicas como son los vasos presentes en los cuerpos cavernosos.

Desde 2009, también existe un tratamiento para hombres que padecen "eyaculación precoz" como es la dapoxetina (Priligy®), fármaco con un mecanismo de acción de tipo antidepresivo. También de mecanismo antidepresivo, es el nuevo medicamento sintético aprobado recientemente, verano 2015, para el tratamiento de determinadas disfunciones sexuales en mujeres: flibanserina (Addyí®). Actualmente se encuentran en desarrollo otros fármacos sintéticos para el tratamiento de este problema en mujeres, como es la bremelanotida, péptido sintético agonista de melanocortina, del laboratorio Palatin Technologies, actualmente en fase III. 

Sin embargo unos y otros son medicamentos que requieren prescripción médica y, aunque son muy seguros, pueden tener algunas interacciones con otros fármacos que tome el paciente, y también pueden estar contraindicados en pacientes con determinadas patologías; especialmente amplia es la lista de interacciones y contraindicaciones de flibanserina y la dapoxetina. No vamos a hablar de ellos en este post; además la mayoría son sobradamente conocidos por el impacto mediático que han tenido. Sin embargo, si que vamos a hablar de unos tratamientos para disfunciones sexuales en hombres y mujeres no tan conocidos, como son los remedios fitoterapéuticos y otros productos de parafarmacia que, si bien tienen un efecto menos espectacular que los indicados más arriba, tienen las ventajas de: una mayor compatibilidad con otros tratamientos y con las patologías del paciente, de ser naturales, y de ser beneficiosos para otros aspectos adicionales al que se trata en este post. Esto no quiere decir que sean inocuos y que no haya que tener cuidado con su administración, como se verá al final de este post.

FITOTERAPIA Y PARAFARMACIA EN EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIONES SEXUALES. 

En el mundo de la fitoterapia se cuenta con numerosos remedios para tratar estas patologías, que actúan a través de diversos mecanismos de acción simultáneamente. Además, como viene siendo habitual con los productos naturales, suelen ser aptos para el tratamiento de un abanico grande de patologías, además de la disfunción sexual. A continuación vamos a ver diversos grupos.

1.- Vasodilatadores.
Muchos de ellos actúan a través de mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO), de efecto vasodilatador, incrementando su disponibilidad en el organismo. Así, laarginina (por ejemplo Sorbenor®), incrementa las disponibilidades de óxido nítrico (NO), ya que es un precursor del mismo, según el proceso descrito en la fig.1. En esta figura, también se comparan los mecanismos de acción de los precursores del óxido nítrico con los de los iPDE (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, etc.) mediante un esquema de elaboración propia.


Aspartato arginina

Arginina
Fig.1.a.- Metabolismo de la arginina para dar óxido nítrico
Fig.1.b.- Mecanismo vasodilatador de arginina e iPDE

Aún por desvelar está el proceso a través del cual actúan las bayas de Koji o Wolfberry (Lycium barbarum), proveniente de la medicina tradicional china, pero lo que está claro es que también es un mecanismo vasodilatador dependiente de óxido nítrico (5). También se las conoce en china como kei tze o gou qi (枸杞).

Entre los múltiples usos del Ginkgo biloba, también procedente de la medicina tradicional china, está el tratamiento de la disfunción eréctil masculina leve. Aunque es un vasodilatador que actúa fundamentalmente en territorio cerebral, lo que justifica su empleo como coadyuvante en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, también ejerce esta acción vasodilatadora sobre otras anatomías, facilitando la erección. Otros usos del G. biloba son: el tratamiento de los acufenos y la prevención del "mal de altura".

2.- Adaptógenos. Este es un concepto interesante, desarrollado en la antigua Unión Soviética por Lazarev, que engloba numerosas especialidades fitoterapéuticas como son: raíz de Ginseng (Panax spp.), órganos subterráneos del Ginseng siberiano o eleuterococo (Eleutherococcus senticosus), raíces de Rhodiola rosea y raíces de Maca andina (Lepidium meyenii).

Este grupo queda definido como "compuestos que pueden incrementar la resistencia no específica al estrés". Actualmente es un grupo fitoterapéutico muy conocido, por su empleo habitual en el tratamiento de otro tipo de dolencias como son: fatiga, cansancio, estrés, agotamiento, etc ... Sin embargo la raíz de la Maca andina o Ginseng peruano (Lepidium meyenii), es un adaptógeno mucho más específico que el resto para el tratamiento de la vitalidad sexual y sus disfunciones, tanto en hombres como en mujeres: aumenta el volumen de esperma y la movilidad del espermatozoide, produce vasodilatación a través de mecanismos dependientes de NO, mejora el rendimiento físico, la conducta sexual y la libido.
Tratamiento disfunción sexual. Afrodisiaco.
Fig. 2. Raíz de Maca andina

Además existen algunas evidencias de que la Maca mejora la fertilidad masculina y femenina. Sin embargo esta afirmación requiere más investigación sobre el tema.

El resto de adaptógenos indicados más arriba son bastante conocidos para otros usos; sin embargo también son de utilidad en el tratamiento de determinados casos de disfunciones sexuales leves (ver Ginseng en (7)).

3.- Antidepresivos. Muchas veces el origen de la disfunción sexual no tiene que ver tanto con la energía (vigor) o con los mecanismos vasodilatadores, sino con otros aspectos de índole hormonal o psíquica. En este último caso, el padecimiento de estrés, ansiedad y depresión, puede afectar a la función sexual vía depresión de la libido. Es en estos casos en los que están indicados los antidepresivos / ansiolíticos naturales para tratar defectos de libido. Para entender la efectividad de estos fármacos, simplemente téngase en cuenta que el primer fármaco sintético diseñado para tratar este problema en mujeres, la flibanserina (Addyí®), comúnmente conocida como "viagra rosa", farmacológicamente es un antidepresivo. Así, entre la fitoterapia de caracter antidepresivo empleada para el tratamiento de la disfunción sexual de origen psíquico, se destaca: hipérico o Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o el kawa (Piper methysticum).

Otra fitoterapia de carácter antidepresivo, por su actuación sobre el sistema dopaminérgico, empleada como estimulante sexual y afrodisíaco, es la  catuaba o catigua, con origen en la medicina tradicional sudamericana, consistente en el empleo de la corteza de una o varias de las siguientes especies: Eritrhoxylum vacniifoliumAnaemopaegma arvenseAnemopaegma mirandum y Trichilia catigua. Recientes estudios no aconsejan su empleo durante el periodo de gestación (2). 

4.- Como se ha indicado en el punto anterior, el origen de las disfunciones sexuales es, en algunos casos, hormonal. Entre la fitoterapia con acciones a nivel hormonal, destaca la Damiana (Turnera diffusa) (3,4), de utilidad tanto en hombres como en mujeres y que actúa, no sólo sobre los mecanismos vasculares que facilitan la erección, sino también potenciando la libido:
  • Los primeros, son mecanismos dependientes de óxido nitrico (NO), de efecto vasodilatador (3). Esta acción parece ser debida a los glicósidos cianogénicos presentes en la especie, si bien esto aún está pendiente de confirmar.
  • Los segundos mecanismos se deben a la presencia de determinados flavonoides en esta especie, como es la acacetina (fig. 3) (3,4). Ya se conoce la interferencia de los flavonoides en procesos fisiológicos relacionados con el metabolismo de hormonas esteroideas: tal es el mecanismo de la genisteína presente en la soja, para el tratamiento natural de los síntomas de la menopausia. En el caso de la daminana, la acacetina es un inhibidor de la enzima aromatasa, que es la responsable de la biotransformación de los precursores de testosterona en estrógenos; `por lo tanto, al ser inhibida por la acacetina presente en la damiana, se bloquea ese drenaje de testosterona hacia estrógenos, aumentando las concentraciones de la misma en el organismo y potenciando la libido tanto en hombres como en mujeres. Este hecho también hace de la Damiana, un complemento interesante para deportistas. 
acacetina
Fig 3. Acacetina

La damiana es otra fitoterapia que debemos a la medicina tradicional sudamericana.

Nota: También se atribuyen propiedades potenciadoras de la testosterona a Tribulus terrestris, así como otras propiedades vasodilatadoras relacionadas con la liberación de óxido nítrico. Sin embargo no existe evidencia científica sólida sobre ello (8). 

5.- Además de los vistos, hay muchos otros productos fitoterapéuticos con eficacia más o menos demostrada en el tratamiento de las disfunciones sexuales. Algunos de ellos son: Syzygium aromaticumEletaria cardamomunCinnamomum spp,  Apium graveolens (apio), Piper longum. Existen en el mercado combinaciones de unos y de otros, incluyendo los citados en los puntos anteriores que, según las opiniones de los pacientes que los toman, son bastante efectivas. Tal es el caso de Pusher®, compuesto por: Apium graveolens (1,5% apiina), Hordeum vulgare (1% bioflavonoide), Cinnamomun cassia (5% cumarina), Eleutherococcus senticosus (1% eleuterósidos), Passiflora incarnata (3% flavonoides)Otro producto interesante en este sentido son los chicles vigorizantes WUG, que responden al concepto de "conveniencia" aplicado a los productos de parafarmacia, a través del desarrollo de los denominados chicles funcionales; se trata de un formato que permite administrar cómoda y sostenidamente complementos según necesidad. El chicle vigorizante WUG pertenece a este grupo, y su función es la potenciación de las relaciones sexuales, especialmente en mujeres. En su composición, encontramos algunos de los principios activos de los que se ha hablado en este post: maca, damiana, Rhodiola rosea, etc.

Sin embargo es importante tener en cuenta que muchos de estos productos combinados, que se venden como complementos nutricionales, han sido origen de numerosos fraudes y de no pocos disgustos, incluyendo algunos de ellos productos sintéticos a pesar de comercializarse como remedios naturales basados en plantas, como por ejemplo la "Vigoraxia" en 2015 (incluyo tuit mío sobre ello).

ADVERTENCIAS, SUCESOS E HISTORIAS

Es importante hacer notar aquí que, si bien la fitoterapia en general se caracteriza por su buena tolerabilidad, no hay que olvidar que "no todo lo natural es inocuo" y que, por lo tanto, ha de administrarse con cuidado, siguiendo la prescripción de un facultativo. En este sentido, me gustaría traer a colación las palabras de advertencia expuestas en el informe de 2011 de la OMS sobre Medicina Tradicional (6), que dedican el siguiente párrafo a informar e indicar sobre este aspecto:

<< Not everything that is natural is safe; traditional medicine products must be used judiciously and as indicated, just like any other medication, and with awareness of potential herb–herb and herb–drug interactions >> (6)

Para ilustrar este hecho, baste considerar la existencia de productos naturales tan peligrosos como son la aconitina o cicuta, o que la fabricación de la mayor parte de la molécula de un fármaco tan potente como la morfina, se realiza en el laboratorio de la naturaleza, llamado en este caso Papaver somniferum. Por otro lado, recientemente hemos sido testigos de cómo el exceso de consumo de Herbal Viagra, entre otras cosas, ha sido responsable de una intoxicación que ha podido costar la vida a Lamar Odom (jugador de la NBA). Este producto es  vehículo de algunos de los componentes fitoterapeúticos revisados en el presente artículo (maca, damiana, ginseng, Ginkgo biloba). Desde aquí le deseamos una completa recuperación.

También es interesante recordar los accidentes que ocasionó en historia el extracto de Cantárida o mosca española (Lytta vesicatoria), a la que se atribuyen excelentes propiedades como estimulante sexual (entre otras cosas, ocasiona priapismo) .... pero también como potente veneno y como abortivo; todo depende de la dosis. Sin embargo en el caso de los extractos de  Cantárida, la diferencia entre dosis terapéutica y la dosis letal es tan pequeña, que en la práctica es casi imposible emplearlo con fines terapeúticos.

Cantárida
Fig4. Cantárida (Lytta Vesicatoria)

Esta entrada también ha sido publicada en el blog de mi farmacia on-line, farmazia.net, pudiéndose acceder a través de este vínculo. Allí es posible dar vuestra opinión y a valorar cualquiera de los productos de los que se ha hablado en este post, a través del correspondiente enlace: Maca andina, Damiana, Catuaba o Catigua, Pusher, arginina, bayas de Koji, Ginkgo biloba, chicles vigorizantes WUG



BIBLIOGRAFÍA

(1) Chen L. et Al. Phosphodiesterase 5 Inhibitors for the Treatment of Erectile Dysfunction: A Trade-off Network Meta-analysis. EUROPEAN UROLOGY, 2015; 68:674–680.

(2) Hartmann dos Santos A et Al. The exposure to Trichilia catigua (catuaba) crude extract impairs fertility of adult female rats but does not cause reproductive damage to male offspring. Journal of Ethnopharmacology, 2015; 166:86–91.

(3) Szewczyk K, Zidorn C. Ethnobotany, phytochemistry ,and bioactivity of the genus Turnera (Passifloraceae)with a focus on damiana—Turnera diffusa. Journal of Ethnopharmacology, 2014; 152:424–443.

(4) Zhao J, Dasmahapatra AK, Khan SI, Khan  IA. Anti-aromatase activity of the constituents from damiana (Turnera diffusa). Journal of Ethnopharmacology, 2008; 120:387–393.

(5) Benzie ISS, Wachtel-Galor S. Herbal medicines. Biomolecular and clinical aspects. 2nd Ed. Boca Ratón (florida): Taylor & Francis group (CRC Press); 2011. p. 289-314.

(6) Robinson, M.M, Zhang, X. “The world medicines situation 2011. Traditional medicines: global situation, issues, and challenges”. WHO, Genève 2001: 8.

(7) K.G. Ramawat. Herbal Drugs: Ethnomedicine to Modern Medicine. Berlin: Springer; 2009. p.  57-64.

(8) Qureshi A, Naughton DP, Petroczi A. A Systematic Review on the Herbal Extract Tribulus terrestris and the Roots of its Putative Aphrodisiac and Performance Enhancing Effect. Journal of Dietary Supplements; 11(1):64–79, 2014.