viernes, 13 de mayo de 2016

Agonistas parciales, moduladores bioquímicos con múltiples aplicaciones. Rapastinel (GLYX-13).

El 29/01/2016 el fármaco rapastinel (GLYX-13), actualmente en fase III de ensayos clínicos para el tratamiento de formas refractarias de depresión, y que actúa sobre el sistema glutamatérgico vía agonismo parcial del receptor NMDA, recibió la designación de "Terapia Innovadora" (Breakthrough Therapy) de la FDA, destinada a facilitar su desarrollo. Una de las principales ventajas del fármaco es que, a diferencia de otros antidepresivos, el establecimiento de la acción es muy rápido. La idea de antidepresivos de acción rápida basados en la acción sobre las vías glutamatérgicas, tiene su origen en la observación de los efectos del "anestésico general" ketamina en este sentido. Sin embargo rapastinel no presenta las reacciones adversas de la ketamina (1,5).

Este agonismo parcial se logra mediante modulación alostérica del sitio de unión del aminoácido neurotransmisor glicina (Gly) en el receptor NMDA de glutamato (Glu), a través de una novedosa molécula de naturaleza peptídica (1), ver Fig. 1.
Fig. 1. 

Pero precisamente por esta naturaleza peptídica su administración debe ser parenteral; sin embargo este inconveniente está siendo solucionado mediante derivados del rapastinel como es NRX-1074, actualmente en fase II de ensayos clínicos.

Adicionalmente a sus propiedades antidepresivas, su acción moduladora de las vías glutamatérgicas, altamente involucradas el desarrollo de capacidades cognitivas a través de procesos como la potenciación a largo plazo (LTP, Long Term Potenciation), confiere a este fármaco importantes propiedades nootrópicas, para potenciación cognitiva (4). Otra propiedad derivada de su carácter de agonista parcial, es su posibilidad de actuar como antagonista del receptor NMDA en determinadas situaciones, como son las que se producen en los eventos isquémicos cerebrales, en los que se liberan grandes concentraciones de agonistas endógenos de las vías glutamatergicas, con efecto excitotóxico; consecuentemente, esta propiedad del fármaco le confiere carácter neuroprotector (2,4).


En general, la acción sobre unas vías de neurotransmisión tan críticas y relevantes para tantas funciones como son las glutamatérgicas, es conveniente efectuarla mediante su modulación a través de agonistas parciales, más que a través de su antagonismo o agonismo completos. Esta función moduladora clave de los agonistas parciales puede consultarse en mi reciente publicación en la revista científica Psiquiatría Biológica, de la plataforma Elsevier, titulada "Agonistas parciales, moduladores bioquímicos con múltiples aplicaciones":



Aunque la publicación está actualmente en imprenta y no es posible acceder al documento completo en pdf, en breve estará disponible en abierto desde este post. Mientras tanto se resume el contenido de la misma a continuación:


RESUMEN


En general los diferentes tratados de farmacología se organizan en torno a una clasificación anatómica-terapéutica-química. Los tratados de “química farmacéutica” suelen organizarse, además, poniendo énfasis en la naturaleza química de los fármacos, así como en los procesos bioquímicos involucrados en su acción. En otras ocasiones, cuando se contempla la fitoterapia desde un punto de vista botánico, como hace la “botánica medicinal”, la exposición se realiza mediante un viaje a través de los diferentes taxones que contienen especies con relevancia terapéutica.


En cambio en este artículo de revisión se va a hablar de un grupo de fármacos que, desde los enfoques expositivos anteriores, no tienen mucho que ver pero que, sin embargo, poseen mecanismos farmacodinámicos muy similares, a pesar de que actúen sobre diferentes receptores. Se trata de los agonistas (y antagonistas) parciales. Lógicamente no se revisarán todos en este artículo, sino aquéllos que al autor le han parecido más curiosos e interesantes para ilustrar su relación mutua en cuanto al funcionamiento farmacodinámico: vareniclina, buprenorfina, diazepinonas, aripiprazol, memantina. Este es el objetivo de este artículo: la revisión de un grupo de fármacos desde un punto de vista novedoso, como es su mecanismo de acción farmacodinámico común.


Entre las conclusiones, está la indicación de este tipo de fármacos cuando se va a intervenir en sistemas bioquímicos y fisiológicos tan complicados que, las funciones a tratar no deben ni inhibirse ni potenciarse desmedidamente, sino simplemente modularse. Este es el caso de muchas dolencias que afectan al sistema nervioso.

ABSTRACT


In general the different treaties of pharmacology are organized around an anatomical-therapeutic-chemical classification. Treaties about "medicinal chemistry" are organized not only around that, but also emphasizing the chemical nature of the drugs as well as the biochemical processes involved in its action. Furthermore, when herbal medicine is contemplated from a botanical point of view, as does the "medical botany", exposure is performed by a journey through the different taxa containing species with therapeutic relevance.


Nevertheless, in this review article is discussed a group of drugs that, from the last points of view do not have anything to do with each other. However, they have very similar pharmacodynamic mechanisms, despite acting on different receptors. These are partial agonists (and antagonists). Obviously not all of these will be reviewed in this article, but those more interesting to illustrate their relationship in terms of pharmacodynamic performance: varenicline, buprenorphine, diazepinones, aripiprazole, memantine. This is the purpose of this article: a review of a group of drugs from a novel point of view, as its common pharmacodynamic mechanism of action.


Among the conclusions, is the indication of these drugs to intervene in such a complicated biochemical and physiological systems that functions to be treated should neither be inhibited nor enhanced, but simply modulated. This is the case of many diseases that affect the nervous system.


BIBLIOGRAFÍA RAPASTINEL


(1) Burgdorf J, Zhang X, Nicholson KL, Balster RL, Leander JD, Stanton PK, et al. GLYX-13, a NMDA receptor glycine-site functional partial agonist, induces antidepressant-like effects without ketamine-like side effects. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 2013; 2012;38(5):729-742.

(2) Burgdorf J, Zhang X, Weiss C, Matthews E, Disterhoft JF, Stanton PK, et al. The N-methyl- d-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats. Neurobiol Aging 2011;32(4):698-706.

(3) Moskal JR, Burgdorf J, Kroes RA, Brudzynski SM, Panksepp J. A novel NMDA receptor glycine-site partial agonist, GLYX-13, has therapeutic potential for the treatment of autism. Neurosci Biobehav Rev 2011;35(9):1982-1988.


(4) Zhang X, Sullivan JA, Moskal JR, Stanton PK. A NMDA receptor glycine site partial agonist, GLYX-13, simultaneously enhances LTP and reduces LTD at Schaffer collateral–CA1 synapses in hippocampus. Neuropharmacology 2008;55:1238-1250.

(5) Rajagopal L, Burgdorf J, Moskal J, Meltzer H. GLYX-13 (rapastinel) ameliorates subchronic phencyclidine- and ketamine-induced declarative memory deficits in mice. Behav Brain Res 2016;299:105-110. 

1 comentario:

  1. Ese es un medicamento que parece interesante tomar aunque no se esté enfermo, porque tiene unos beneficios increíbles frente a riesgos muy serios.

    Saludos.

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