viernes, 6 de noviembre de 2015

Resurgir de los antibióticos. Brilacidina o PMX30063

La ignorancia afirma o niega rotundamente; la ciencia duda.
Voltaire

INTRODUCCIÓN


Tras un periodo en el que la investigación en nuevos antibióticos no daba una respuesta suficiente al reto que plantea el desarrollo de resistencias a los mismos (ver informe OMS, 7), recientemente estamos asistiendo a una serie de desarrollos muy interesantes en este campo. De todos ellos vengo hablando en mis tuits y posts del último año, y a ellos y a los investigadores que han trabajado en su desarrollo, les dedico este post y les doy la enhorabuena.

Tal es la importancia percibida por las autoridades sanitarias sobre el desarrollo de nuevos antibióticos, que dos de los que cito en este post (oritavancina y brilacidina), han recibido la categoría de Qualified Infectious Disease Products (QIDP) por la FDA, que les proporciona prioridad en la tramitación, por motivo de interés público. Además, la FDA ha publicado en 2013 unas recomendaciones dirigidas a la farmaindustria, con el objeto de priorizar el desarrollo de antibióticos contra determinados tipos de infecciones (8). 


LOGROS EN EL CAMPO DE LOS ANTIBIÓTICOS

A continuación destaco algunos de los logros que más me han impresionado en el campo de los nuevos antibióticos, de los que he venido hablando con anterioridad, y añado uno extraordinariamente interesante como es la brilacidina (PMX30063), del que no he hablado previamente y, por ello, me detendré más en él


1.- Oritavancina, aprobado en 2015 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Es un inhibidor de la síntesis de la pared bacteriana por múltiples mecanismos (uno similar a la penicilina y otro a la vancomicina, ver (1)) . Además posee mecanismos de desorganización de la membrana bacteriana gracias a la inserción de su cadena lateral lipófila. La multiplicidad de mecanismos de acción hace que el desarrollo de resistencias frente a este antibiótico sea complicada. Ver (1) para una explicación más detallada de todo ello. 


2.- Telavancina, aprobado por la EMA en 2011. Lipoglicopéptido derivado semisintético del glicopéptido vancomicina, pero unas 10 veces más potente. Gracias a su parte lipídica puede insertarse en la membrana bacteriana, causando su desorganización (4), adicionalmente a la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.


3.- La lucha por la supervivencia hace que exista una selección natural que potencia aquéllos microorganismos que desarrollan mecanismos de lucha efectivos contra otras especies concurrentes en espacio y tiempo. Los mecanismos que unos microorganismos emplean para acabar con otros y ganar la batalla evolutiva, son útiles candidatos a convertirse en "compuestos líderes" para el desarrollo de nuevos antibióticos. Pero además, es de especial interés entender cómo estas moléculas son entregadas específicamente a las bacterias competidoras a las que van dirigidas y no a otras. Las aplicaciones de estos sistemas específicos de entrega son variadas, destacando el empleo de antibióticos destinados a actuar únicamente en el interior de un tipo de bacteria patógena respetando, por consiguiente, a las bacterias comensales y reduciendo el desarrollo de resistencias, al actuar únicamente sobre un reducido abanico de especies o de cepas. Ver tuit mío sobre esta importante fuente de antibióticos, en el que cito un interesante artículo de 2015. 


4.- En relación con el punto anterior, citaré una nueva "arma de destrucción masiva" de bacterias Gram+, puesta a nuestro servicio gracias a la lucha evolutiva entre bacterias. Se trata de la Teixobactinanuevo antibiótico inhibidor de la pared bacteriana derivado de una bacteria Gram-, y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. Como se ha indicado, es activa frente a bacterias Gram+, tanto cocos como bacilos y mycobacteria, incluso cepas resistentes de las mismas, pero poco activo frente a Gram-Su mecanismo de acción se basa en la formación de impedimentos estéricos en torno a las moléculas lipídicas que aportan componentes clave en el desarrollo del peptidoglicano de la pared bacteriana (tipo vancomicina) y de los ácidos teicoicos unidos a la misma. Este antibiótico presenta un bajo perfil de desarrollo de resistencias (2), tanto debido a unirse a varias dianas en lugar de a una sola, como al hecho de que estas dianas no sean directamente proteínas; éstas presentan un mayor dinamismo evolutivo siendo, por lo tanto, más susceptibles de mutar a versiones resistentes al antibiótico. 

5.- Nuevas aplicaciones de antibióticos bien conocidos, como es la recientemente identificada utilidad en el tratamiento de infecciones nosocomiales, de la combinación de antibióticos ß-Lac como meropenem-piperacilina-tazobactam que, de este modo, actúan sinérgicamente. Ver tuit mío en que cito un artículo interesantes sobre esto.


6.- En este post voy a detenerme algo más en la brilacidina (PMX30063), actualmente preparándose para entrar en fase III de ensayos clínicos. Este antibiótico tiene acciones sobre la membrana bacteriana, desorganizándola y afectando a su permeabilidad, al igual que otros fármacos polipeptídicos como la daptomicina (lipopéptido cíclico). Sin embargo, también presenta otras acciones adicionales a esta, como son el ataque a la pared bacteriana y la inducción de defectos en el plegamiento de proteínas bacterianas (3). Frente a la daptomicina, además de presentar un mayor espectro de mecanismos de acción y menor susceptibilidad al desarrollo de resistencias, tiene la ventaja de requerir una sola dosis.  Además actúa, no sólo sobre bacterias en fase de "crecimiento exponencial", sino también en fase "estacionaria"; esto reduce las posibilidades de generación de resistencias en las bacterias, así como de recidivas en pacientes. El antibiótico, además, es muy apropiado para tratar las infecciones en forma de biofilms (5), que muchas veces se forman en algunos implantes, y que son muy resistentes al tratamiento (biofilms, 6).

Igual que en el caso de la teixobactina, el hecho de que su principal diana, la membrana bacteriana, no sea de naturaleza proteica, hace que el desarrollo de resistencias frente a la brilacidina, sea más complicado. 

El origen de la brilacidina es totalmente diferente al de la anteriormente comentada teixobactina, derivada esta última de un antibiótico natural producido por microorganismo, al igual que la penicilina. En el caso de la brilacidina se trata de una macromolécula sintética, que mimetiza péptidos que forman parte de la inmunidad innata de los seres humanos, cuya función es destruir microorganismos patógenos. La elevada conservación evolutiva de estas moléculas en el ser humano, hace pensar en la dificultad de desarrollo de resistencias frente a ellas; es por esto que se han adoptado como "compuestos líderes" para el desarrollo de nuevos antibióticos, como es el caso de la brilacidina. Por ello, a pesar de presentar mecanismos de acción conocidos, como la desorganización de la membrana bacteriana, algunas fuentes están incluyendo este antibiótico en una nueva clase, que son los antibióticos "análogos de péptidos del hospedador".  


Hay que decir que el desarrollo de antibióticos se ha visto mermado, entre otras cosas, por la actual tendencia a la limitación en su prescripción y dispensación, con el objetivo de evitar el desarrollo de resistencias a los mismos. Esto hace que, en general, el caso de negocio del desarrollo de los mismos, no justifique este tipo de inversiones desde el punto de vista de los laboratorios. Sin embargo la mayoría de los antibióticos que se han nombrado en este post, aparte de estar destinados a la lucha contra cepas multiresistentes, como por ejemplo los MRSA, son poco susceptibles de desarrollo de resistencias frente a los mismos; esto abre la posibilidad a una relajación en la limitación de prescripción de los mismos, que viabilizaría económicamente estos desarrollos. Es por ello que en los últimos tiempos estamos viendo un surgimiento de antibióticos con bajo perfil de desarrollo de resistencias, como los citados en este post. 


Una característica común en los fármacos indicados en este post es la utilidad en el tratamiento de infecciones que afectan a piel y tejidos blandos. 

Otra característica común de la mayoría de nuevos antibióticos aquí tratados es que, a excepción de la brilacidina, no son útiles en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram-, debido a que el gran tamaño de estas moléculas de naturaleza peptídica impide el paso a través de la membrana externa de las bacterias Gram- (ver figura siguiente). Por otro lado, esta naturaleza peptídica hace que su administración, en general, deba de ser vía parenteral, lo que es un punto flaco de estos antibióticos. 

En relación con esto último, un próximo paso muy interesante sin duda, será el desarrollo de análogos sintéticos administrables oralmente que, además, tengan un tamaño y condiciones electroquímicas apropiadas para ser efectivos frente también frente a Gram-.



Teixobactina
Oritavancina
Telavancina
Brilacidina


BIBLIOGRAFÍA

(1) Iñigo Pallardo. Dos nombres y un destino. Oritavancina y LY-333328. Club Sanitario, 2015: http://blog.farmazia.net/2015/05/dos-nombres-y-un-destino-oritavancina-y.html

(2) Ling LL et Al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature, 2015; 517:455-459.

(3) Mensa B, Howell GL, Scott R, DeGrado WF. Comparative Mechanistic Studies of Brilacidin, Daptomycin, and the Antimicrobial Peptide LL16. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014; 58(9):5136–5145. 

(4) Lyseng-Williamson KA, Blick  SKA. Telavancin. Drugs 2009; 69(18):2607-2620.





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