martes, 24 de noviembre de 2015

Dopantes cerebrales en el tratamiento del TDAH


Recientemente han publicado un trabajo mío en la revista científica Psiquiatría Biológica, de la plataforma Elsevier, titulado "dopantes cerebrales en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)". Es posible ver la publicación completa a través del enlace:


En la publicación indicada no está incluida una novedosa y reciente formulación-flash de anfetamina de liberación modificada indicada para tratar el TDAH, Adzenys®, por haber sido aprobada por la FDA con posterioridad a mi publicación, en enero 2016. Sin embargo creo que merece la pena hacerle aquí una reseña. En este caso la liberación modificada no depende de la farmacología, como en el caso de Elvanse®, que contiene un profármaco de la anfetamina, sino de la tecnología farmacéutica (galénica), como en el caso de Concerta®.  Sin embargo, frente al caso de Concerta®, hay que destacar la novedad de una formulación que combina el efecto flash (bucodispersabilidad), con la liberación modificada; además de que Concerta® no contiene anfetamina sino metilfenidato, un derivado anfetamínico con propiedades diferentes. Para más información sobre estos conceptos y sus implicaciones, se puede consultar la mencionada publicación en el enlace indicado más arriba.

A continuación se incluye material suplementario a mi publicación, sobre otros potenciadores cognitivos / dopantes cerebrales empleados en el tratamiento de diferentes patologías.


MATERIAL SUPLEMENTARIO


Concretamente se incluyen, en un primer epígrafe, algunos de los últimos fármacos que actualmente se están investigando como potenciadores cognitivos en el tratamiento de determinados trastornos. Aunque están respaldados por numerosas investigaciones, su extensión y despliegue total a la práctica clínica aún está pendiente de producirse en espera de más resultados.

En un segundo epígrafe se incluyen otros potenciadores cognitivos más conocidos y empleados que los del primer epígrafe.


NUEVOS POTENCIADORTES COGNITIVOS / MOTIVACIONALES


Antihistamínicos H3

Un grupo de fármacos prometedor como potenciador cognitivo es el de los antihistamínicos H3. El receptor H3 es un receptor de histamina que mayoritariamente se expresa en el cerebro, aunque también en el corazón. Es un receptor metabotrópico tipo 7TM (7 hélices transmembrana) acoplado a proteína G, normalmente Gi/o, o sea de carácter inhibidor. Además presenta una actividad residual constitutiva independiente de estimulación por histamina.

Como quiera que las vías histaminérgicas, partiendo desde el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo, activan diferentes estructuras clave para el control de la ejecución, la atención y la memoria, la potenciación de las mismas mediante la el antagonismo/agonismo-inverso de estos receptores inhibidores H3, está justificada. Entre las acciones posibilitadas por vías histaminérgicas en este sentido, destacan:
  • Estimulación dopaminérgica y colinérgica del córtex prefrontal (PFC), involucrada en capacidades ejecutivas y de la atención, clave para desempeñar diligentemente.
  • Estimulación colinérgica del hipocampo (Hc), relacionada con la memoria.


Además de en las propias vías histaminérgicas, estos receptores de carácter inhibidor también se encuentran en otras vías como son las dopaminérgicas de los circuitos de recompensa, en las que forman heterodímeros con los receptores D2 y D1, resultando en una compleja interacción cuyo efecto y función está aún por desvelar.  Adicionalmente también actúan como heteroreceptores inhibidores en vías glutamatérgicas y colinérgicas.

Actualmente estos fármacos antagonistas/agonistas-inversos H3 se están ensayando en el campo de la rehabilitación de las funciones cognitivas en consumidores crónicos de drogas de abuso (ver 1-5), ya que un efecto del consumo crónico de las mismas es el desequilibrio en el funcionamiento del PFC y del Hc, que facilita la permanencia en la espiral de escalada en el consumo sin control de drogas. Sin embargo, su aplicación a otros campos en los que sea necesaria la potenciación cognitiva, también puede ser muy interesante.

Actualmente en el mercado se utilizan antihistamínicos de un modo amplio, pero de otros tipos: anti-H2 como la ranitidina, para reducir acidez en el tubo digestivo, anti-H1, para atenuar las reacciones alérgicas, así como otros menos específicos; algunos de ellos también utilizados como hipnóticos, para facilitar el sueño y como antieméticos.

Como antihistamínicos H3 cuya  utilización en el tratamiento de los trastornos indicados se está investigando actualmente están, entre otros, ciproxifan y tioperamida. En general, estos antihistamínicos Hsuelen ser también ligandos del receptor de histamina H4, lo que puede ser fuente de interacciones a estudiar.

Sinaptamina (KB220_)

En este caso se trata de un medicamento neuroadaptógeno compuesto por varios fármacos no sintéticos, que está siendo probado en el tratamiento de “trastornos de déficit del sistema de recompensa” (TDR), como pueden ser los trastornos adictivos (6) o el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

A pesar de que en primera instancia, las diferentes drogas actúan sobre diferentes receptores, siendo este hecho responsable de los distintos efectos de las mismas, en última instancia todas ellas potencian acción dopaminérgica sobre los receptores D2 en el núcleo estriado (NE), que es la base de los efectos recompensatorios que las hacen objetos de abuso. Sin embargo en el horizonte de la cronicidad, esta acción trae consigo la correspondiente reacción en forma de adaptación epigenética que reduce la concentración de estos receptores en el NE, incrementando aún más la necesidad del consumo de drogas para compensarla, cerrando a su vez el círculo vicioso de la escalada en el consumo de drogas. Este proceso es algo más complicado, estando involucradas además otras áreas funcionales; sin embargo no es necesario profundizar aquí en ello, para exponer el mecanismo de acción de la sinaptamina.

En relación con ello, actualmente se están estudiando las posibilidades de la sinaptamina en cuanto a estimular los circuitos de recompensa y motivacionales dopaminérgicos, tal y como hacen las drogas, motivo por el que inducen al abuso, pero sin inducir los cambios epigenéticos que éstas producen en cuanto a atenuación de la estimulación dopaminérgica en las estructuras de los circuitos de recompensa; por el contrario su administración estimularía una potenciación dopaminérgica en tales circuitos. Se trata por lo tanto de una medicación que, en lugar de necesitarse cada vez en mayor cantidad, como ocurre con las drogas, sería requerida cada vez en menor cantidad, ya que su uso potenciaría las vías dopaminérgicas del sistema de recompensa, de modo que dejaría de ser necesario su efecto agudo en los casos de TDRs. El resultado del tratamiento sería la restauración hacia un estado motivacional sano, estimulado por recompensas naturales como pueden ser: progreso profesional y personal, la consolidación de lazos afectivos, etc; mejorando, en último término el desempeño del paciente, ya que éste estaría guiado por un estado motivacional equilibrado.



OTROS POTENCIADORTES COGNITIVOS MÁS CONOCIDOS.


A continuación se hablará sobre algunos otros fármacos más conocidos, que se emplean como estimulantes cognitivos en el tratamiento de numerosas patologías, entre las que también se encuentra TDAH, como son: enfermedades neurodegenerativas (Enfermedad de Alzheimer y Parkinson), recuperación de traumatismos y accidentes cerebrovasculares (ACVs), estrés y fatiga mental, depresión, etc. Incluso muchos de ellos se han empleado "fuera de indicación" por estudiantes y opositores, para mejorar su rendimiento. A pesar de haber tratado el empleo del metilfenidato y dextroanfetamina en mi publicación adjunta sobre el TDAH, se volverá en este punto sobre ellos, para hablar de otras aplicaciones.


Pirisudanol dimaleato (Mentis®), con indicación en depresión leve (17), mejora de la funciones cognitivas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y fatiga mental. 




Este fármaco se metaboliza a piridoxina (B6) y deanol (DMAE), por ser el éster succínico de ambos y, además, fácilmente hidrolizable. Por lo tanto, sus propiedades se derivan del mecanismo de acción de ambas sustancias.

1.- B6 , de efecto neuroprotector por potenciar la acción de la glutamato descarboxilasa y su acción inhibitoria sobre los canales de calcio (16). Por lo tanto mitiga los procesos de excitotoxicidad derivados de la acción del neurotransmisor glutamato (Glu), claves en la progresión de muchas enfermedades neurodegenerativas.

2.- DMAE (DiMetilAminoEtanol), es un precursor de la acetilcolina (ACh). En el sistema nervioso central, la ACh tiene especial importancia en (8):
  • Los circuitos que comunican el sistema límbico con el hipocampo y determinadas cortezas de asociación. Como quiera que el hipocampo es clave en la consolidación de memorias, la disponibilidad de ACh es un prerrequisito en el establecimiento de memorias a largo plazo. De hecho, en la Enfermedad de Alzheimer, uno de los principales focos de degeneración neuronal son estas neuronas colinérgicas del hipocampo. Es por ello que el paciente de Alzheimer mantiene en cierto modo los recuerdos pasados ya consolidados, pero es incapaz de consolidar nuevas memorias. Y es que el hipocampo funciona en estrecha relación con el sistema límbico, del que forma parte, marcando emocionalmente los sucesos para su consolidación cerebral en forma de circuitos facilitados; sólo lo marcado emocionalmente es consolidado para su utilización en el largo plazo.
  • El funcionamiento de las áreas de asociación de la corteza, son claves en los procesos de cognición, así como en el mantenimiento de una “memoria de trabajo”, que aglutine y disponibilice neuronalmente todo lo que está pasando en cada momento. Esta memoria es clave en el mantenimiento temporal de un proceso cognitivo, de relación fluida o de razonamiento.
  • La relación de la formación reticular con otras estructuras como el tálamo, clave en la activación cerebral y, por lo tanto, un prerrequisito en el mantenimiento de la atención. 
  • Otros circuitos colinérgicos relevantes son los de corto alcance, formados por interneuronas, interiores a determinadas estructuras como núcleo accumbenscaudado putamen


Sulbutiamina (Arcalión®)indicado para la mejora del rendimiento motor, memoria y capacidades cognitivas. También mejora la coordinación y es útil en situaciones de astenia. 


Esta especialidad es una forma de administrar vitamina B1 , tiamina, de una forma altamente neurotrópica gracias a las características altamente lipófilas de una molécula que acaba metabolizándose a B1. Por lo tanto se trata de una forma de B1 de alta biodisponibilidad neuronal. 

La Bforma parte de un cofactor que facilita el metabolismo energético neuronal, aumentando la resistencia en situaciones de hipoxia y estrés neuronal. 


Ginko biloba (13, 14) (Tanakene®, Arkocápsulas®)poseedor de principios activos como diterpenos (Ginkgólidos) flavonoides (Quercetol, Ginkgetol, Kaempferol) y Proantocianidinas. Esta composición le proporciona los siguientes mecanismos de acción: 
  • Antioxidante mediante inactivación de radicales libres (debido a los flavonoides)
  • Antiinflamatorio inhibidor de COX-2 (Flavonoides como Ginkgetina)
  • Vasodilatador en territorio cerebral (flavonoides)
  • Antiagregante plaquetario (Ginkgolido B)
Estas propiedades, junto con la experiencia acumulada en su utilización, han hecho que se emplee en el tratamiento de: 
  • Recuperación de traumatismos cerebrales, ACVs, etc.
  • Efecto neuroprotector en patologías neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson (14) y diversos tipos de demencias.
  • Mejora de las funciones cognitivas en ausencia de patología declarada
  • Diversos tipos de insuficiencias circulatorias con afectación cerebral.
  • Vértigo y tinnitus de origen vascular
  • Síndrome de Raynauld
  • Determinados tipos de flebitis y acrocianosis
  • Prevención del "mal de las alturas".
Actualmente su eficacia en tales indicaciones se encuentra perfectamente soportada, como demuestra su consideración como MTP, medicamento tradicional basado en plantas. Hay que decir que sólo recibe esta consideración la especialidad farmacéutica, no otras formas que se puedan encontrar en el mercado, y sobre cuyo uso terapéutico las autoridades sanitarias no responden. 

Piracetam (antiguo Memorino®)Se trata de un potenciador de procesos cognitivos tanto en situación patológica como normal, empleado además tanto para la recuperación de traumatismos cerebrales y ACVs (accidentes cerebrovasculares), como para retrasar el deterioro neuronal en patologías neurodegenerativas. Sus propiedades están basadas en un doble mecanismo de acción: 
  • Su unión a la bicapa lipídica de la membrana neuronal, estabilizándola y facilitando su funcionamiento como “mosaico fluido”.
  • Su acción neuromoduladora, que incrementa la secreción de determinados neurotransmisores, sin efecto sedante ni estimulante. 



Este fármaco también ejerce acciones sobre los eritrocitos, trombocitos y pared vascular que, en conjunto, facilitan el flujo sanguíneo y la fuidificación. Poseedor de ciertas propiedades antiagregantes plaquetarias y eritrocíticas, así como anticoagulantes. Este efecto es beneficioso en muchos casos, como es el riesgo isquémico, pero sin embargo puede ser fuente de interacciones con Sintrom® y otros antiagregantes plaquetarios. 

Citicolina (Somazina®). Molécula que actúa como donante de precursores en la síntesis de fosfolípidos de membrana, facilitando el recambio y reposición de los mismos. Todo ello contribuye al mantenimiento de la membrana neuronal. También es inhibidor de determinadas fosfolipasas, acción sinérgica con la anterior. 



Debido a que las vías de ACh en el hipocampo son uno de los elementos afectados en la Enfermedad de Alzheimer, también se emplea en el tratamiento de esta patología, aunque no como indicación primaria. Además posee efectos neuromoduladores, aún no bien descritos. 

Por todo ello está indicado en las siguientes situaciones: 
  • Aceleración de la recuperación de traumatismos cerebrales, ACVs y otras situaciones de anoxia.
  • Agente neuroprotector.
  • Enfermedades neurodegenerativas como Enfermedad de Alzheimer.

MetilfenidatoAunque ya se ha hablado de él al tratar el TDAH, se indica aquí su posible uso en el tratamiento del Parkinson, actualmente en investigación (7). Ello es debido a que en la Enfermedad de Parkinson existe un déficit de DA en las vías nigroestriatales y, precisamente el metilfenidato produce un aumento de DA en estas vías, como se ha indicado al tratar el TDAH.




DextroanfetaminaAunque ya se ha hablado de ella al tratar el TDAH, simplemente indicar aquí su empleo en el tratamiento de la narcolepsia. En el pasado también se ha empleado en el tratamiento de casos graves de obesidad, aunque actualmente está en desuso con este fin.




BIBLIOGRAFÍA

(1) Alleva L, Tirelli E, Brabant C. Therapeutic potential of histaminergic compounds in the treatment of addiction and drug-related cognitive disorders. Behav Brain Res 2013;237(1):357-368.

(2) Bahi A, Sadek B, Schwed SJ, Walter M, Stark H. Influence of the novel histamine H3 receptor antagonist ST1283 on voluntary alcohol consumption and ethanol-induced place preference in mice. Psychopharmacology (Berl ) 2013;228(1):85-95.

(3) Chazot PL. Histamine pharmacology: four years on. Br J Pharmacol 2013 09;170(1):1-3.

(4) Ellenbroek BA. Histamine H3 receptors, the complex interaction with dopamine and its implications for addiction. Br J Pharmacol 2013 09;170(1):46-57.

(5) Nuutinen S, Ojala T, Vanhanen J, Panula P. HISTAMINE AND DOPAMINE IN ALCOHOL ADDICTION: FRIENDS OR ENEMIES? Inflammation Res 2010;59:S317-S318.


(6) Blum K, Barh D, Chen A,L.C., Giordano J, Borsten J, Chen T,J.H., et al. The Addictive Brain: All Roads Lead to Dopamine. J Psychoactive Drugs 2012;44(2):134-143. 

(7) Devos D, Moreau C, Deval A, Dujardin K, Defebvre L, Bordet R. Methylphenidate. A Treatment for Parkinson’s Disease?. CNS Drugs, 2013; 27:1–14

(8) Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA. Velázquez. Farmacología básica y clínica. 17ª Edición, 2005, Madrid. Editorial Médica Panamericana: 159-160, 212, 230-231.


(13) Lim TK. Edible Medicinal And Non Medicinal Plants. Springer, 2012: 1-44.

(14) Rojas P, Montes P, Rojas C, Serrano-García N, Rojas-Castañeda JC. Effect of a phytopharmaceutical medicine, Ginko biloba extract 761, in an animal model of Parkinson’s disease: Therapeutic perspectives. Nutrition, 2012; 28:1081–1088.


(16) Dakshinamurti K, Sharma SK, Geiger, JD. Neuroprotective actions of pyridoxine. Biochimica et Biophysica Acta, 2003; 1647:225– 229.

(17) Murphy JE. An Evaluation of Pyrisuccideanol Maleate (Nadex) in the Treatment of Mild to Moderate Depression in Patients Aged 55 Years and Over, Presenting in General Practice. J Int Med Res, 1981; 9: 330.






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