miércoles, 23 de septiembre de 2015

¿Relación Causal o Casual?


La mente es como un paracaídas, sólo funciona si la tenemos abierta
Albert Einstein

INTRODUCCIÓN

Internet y el ciberespacio son fuentes de información de incalculable valor, gracias a las cuales es posible que el conocimiento se distribuya por doquier, con las ventajas que ello supone, y también que los científicos de todo el mundo colaboren, apoyándose mutuamente en la construcción de la Torre de Babel. Sin embargo no con poca frecuencia encontramos en internet informaciones que, bien son totalmente falaces, bien ocultan parte de la verdad. Dado el riesgo que puede tener esto cuando hablamos de salud, existen algunas iniciativas que persiguen certificar la calidad de los sitios web que hablan sobre salud, como es la de portalesmedicos.com (certificación WIS), con el objetivo de mitigar estos riesgos.

Precisamente el pasado 16/09/2015 se ha concedido a este blog la certificación WIS, Web de Interés Sanitario. Es por ello que me ha parecido una buena ocasión para hablar de algunos temas relacionados con la calidad y fiabilidad de la información científica sobre salud: hoy en día escuchamos innumerables aseveraciones sobre medicamentos, complementos, homeopatía, costumbres, etc, muchas de las cuáles esconden intereses comerciales ... pero ¿Qué hay de cierto en ellas? ¿Podemos fiarnos? ¿Cuáles son los requisitos que una aseveración científica debe satisfacer para que sea fiable? ¿En qué debemos fijarnos?

El objeto de este post es explicar cómo debe de producirse el proceso de inferencia científica en materia de salud, esto es ¿cómo se instrumentaliza adecuadamente la aseveración científica en esta materia?. Este proceso tiene cierta complejidad y peculiaridad en el campo de las ciencias de la salud debido, tanto a que no se trata de ciencias exactas, como a que las consecuencias de una aseveración que no esté bien fundamentada en esta materia, puede tener efectos catastróficos.

A pesar de la enorme complejidad de los procesos de inferencia científica en este campo, a continuación trataré de resumir todo ello. El lector que quiera profundizar más, puede consultarme a través del blog. 


LA INFERENCIA CIENTÍFICA EN CIENCIAS DE LA SALUD. 

Al no tratarse de ciencias exactas, la estadística juega un papel importante en la inferencia científica en las ciencias de la salud. Así uno de los pilares en los que se apoya este proceso, es la elaboración de estudios epidemiológicos (EE.EE). El nombre con el que denominamos a estos estudios no es muy afortunado y puede ser confuso; no es que sean estudios orientados a analizar enfermedades contagiosas, sino todo tipo de enfermedades. Sin embargo su nombre se debe, precisamente, a su aplicación inicial al estudio de este tipo de enfermedades, que debemos a John Snow. El nombre de EE.EE se ha mantenido a pesar de que el campo de enfermedades sobre las que se aplica se ha extendido enormemente; sin embargo la metodología está basada en la empleada en aquéllos primeros EE.EE diseñados por John Snow. Vamos a esbozarla a continuación. 

Los objetivos principales de los EE.EE son:

1.- EVALUAR LA CAUSALIDAD DE UNA RELACIÓN entre un factor y una enfermedad, por ejemplo:
  • Estar expuesto al factor A (agente cancerígeno, por ejemplo) incrementa el riesgo de padecer la enfermedad B (cáncer), en cuyo caso A es un factor de riesgo de la enfermedad B.
  • Administrar el factor A  (vacuna, por ejemplo), reduce el riesgo de padecer la enfermedad B (infección, por ejemplo), en cuyo caso A es un factor de protección de la enfermedad B.
  • Administrar el factor A (medicamento), reduce la duración de la enfermedad B.

Para evaluar esta relación causal, se mide la causa (factor), el efecto (enfermedad) y se relacionan mediante ratios estadísticos como son:
  • Medidas de frecuencia derivadas de la regla de Laplace, que relativizan valores absolutos. Por ejemplo están: la incidencia y la prevalencia de la enfermedad entre expuestos y no expuestos al factor, y la razón de exposición entre enfermos y no enfermos.
  • Medidas de asociación, que comparan la incidencia de la enfermedad entre los expuestos al factor con la incidencia entre los no expuestos. El valor de estas medidas va a determinar si se trata de un factor de riesgo o de protección según sea mayor o menor de 1, así como la fuerza de este factor de riesgo o protección, función del valor absoluto de la medida. En general se trata de medidas como la Odds ratio (OR) o el riesgo relativo (RR), que miden cocientes entre medidas de frecuencia.
  • Medidas de atribución. En el mundo real, sobre el suceso de presentación de una enfermedad, contribuyen varios factores de riesgo y de protección. Piénsese por ejemplo en las enfermedades autoinmunes, cuyos requisitos de presentación son la existencia de una predisposición genética pero también la exposición a factores ambientales como pueden ser determinadas infecciones, etc; en mi publicación (1) cito varios de estos ejemplos. Las medidas de atribución prestan cobertura teórica a este hecho, facilitando la evaluación de la contribución relativa de cada factor. Algunas de estas medidas son el riesgo atribuible (RA), que es una magnitud absoluta que representa el riesgo de padecer la enfermedad debido exclusivamente a la exposición al factor que se evalúa, y la fracción etiológica de riesgo (FER), que es una magnitud relativa de la anterior, que expresa la contribución relativa al padecimiento de la enfermedad de un factor al que la población está expuesta. 

2.- VALORAR LA CALIDAD DE ESA CAUSALIDAD EVALUADA. Dicho de otro modo, es necesario estudiar en qué medida los resultados de los ratios evaluados en el punto anterior pueden ser fruto del azar y, por lo tanto, carecer de valor científico predictivo. Esto se valora, bien a partir de test estadísticos como es el chi-cuadrado χ2, bien mediante evaluación del intervalo de confianza. No voy a explicar aquí la teoría estadística que hay detrás de ellos, ya que viene perfectamente explicada en los libros, pero sí que voy a explicar con un ejemplo el modo de proceder, así:

Si el intervalo de confianza del 95% del valor de OR contiene valores mayores y menores de 1, evidentemente el resultado es fruto del azar, puesto que el azar sería capaz de hacer comportarse al factor tanto como “de protección” como “de riesgo” en relación con el efecto que se estudia (padecimiento de una enfermedad).

Por otro lado, según sus características existen diferentes diseños de EE.EE:

(i).- Sentido del análisis. Si se mide la exposición al factor en sujetos sanos que aún no han desarrollado la enfermedad, se tiene un EE.CC anterógrado, de más fuerza estadística que uno retrógrado, en que se parte de sujetos que ya han desarrollado la enfermedad, para buscar si han tenido exposición al factor. En este último caso no se sabe si causa y efecto son precedente y subsiguiente respectivamente, ya que se evalúan a la vez en los sujetos incluidos en el EE.EE. En los estudios anterógrados ha de haber un seguimiento temporal de los sujetos incluidos en el estudio ya que se mide la exposición al factor cuando están sanos y se registra si desarrollan la enfermedad en estudio.

(ii).- Manipulación de las variables. Si no se actúa sobre la exposición al factor de riesgo/protección, sino que viene dado en la población incluida en el estudio, se corre el riesgo de caer en asociaciones causales falsas o espúreas debidas a la presencia de "factores de confusión". Por ejemplo, si se estudia la influencia de una afición en el desarrollo de una patología mediante la observación de lo que ocurre con la población que tiene esa afición y la que no, se corre el riesgo de que la inferencia de la relación causal entre afición y patología se deba a que la población predispuesta a padecer esa enfermedad, por lo que sea (factor de confusión), también tiene mayor tendencia a desarrollar esa afición.

¿Cómo se evita el riesgo de la influencia de los factores de confusión? Manipulando la exposición al factor, por ejemplo: para estudiar los beneficios de un alimento en el desarrollo de una enfermedad, se elegiría qué sujetos del Estudio Epidemiológico (EE) van a tomar el alimento, en lugar de estudiar el desarrollo de la enfermedad en sujetos que toman el alimento por su propia voluntad. Cuando se manipula la exposición, tenemos el Ensayo Clínico (EC), que es el EE con mayor potencia estadística de todos.

Los estudios en los que no se manipula, se denominan genéricamente Estudios Observacionales (EE.OO) y tienen menor potencia estadística que los Ensayos Clínicos (EE.CC)

(iii).- Unidad de observación. Si en un estudio no conozco los datos individuales de los sujetos incluidos en el mismo, sino sus datos agregados al nivel que sea (país, región), por ejemplo individuos que consumen un alimento e individuos que padecen una enfermedad, pero sin conocer el número de individuos en los que ambos sucesos son concomitantes, se tiene estudios agregados. Por el contrario, en aquéllos casos en los que se conocen los datos individuales de exposición al factor y suceso-efecto, se tienen estudios individuales.

(iv).- otras características que no se van a detallar en este post.

En función de las características anteriores que se adopten en el enfoque del diseño del EE, se van a tener diferentes tipos de estudios, con sus ventajas e inconvenientes y con diferentes potencias estadísticas, fiabilidades y coste (ver figura siguiente):

Tipos de estudios epidemiológicos según sus características. Elaboración propia. 

Esto nos sirve para descartar EE.EE en un filtrado de documentación para hacer un trabajo. Por ejemplo, si a partir de un Estudio Transversal se llega a una conclusión diferente que un EC bien diseñado, es posible descartar aquél bajo determinadas condiciones. También es interesante analizar aquél para ver la procedencia del error, lo que puede confirmar todavía más los resultados del EC. 

La teoría estadística nos proporciona unas buenas prácticas en el diseño de todo este tipo de estudios, para asegurar la fiabilidad de los resultados. Estas buenas prácticas redundan en aspectos tales como: selección de las variables a medir como exponentes de la enfermedad o del factor de riesgo/protección, el número de casos a evaluar, la selección de los mismos, etc.

Sin embargo ¿es suficiente la estadística para sustentar una inferencia científica?. Hay que decir que no. Es una condición necesaria, muy fiable en el caso de que el EE sea un EC bien diseñado, pero no suficiente. Aquí es importante traer a colación el algoritmo de Karch y Lasagna y los criterios de Sir Bradford Hill, a partir de los cuáles es posible establecer los prerrequisitos para basar una correcta inferencia científica de relación causal, adicionalmente a los resultados de los EE.EE:
  1. Magnitud de la asociación: cuanto mayor sea el riesgo del factor determinado estadísticamente, mayor probabilidad de relación causal existe. 
  2. Que exista una secuencia cronológica entre el factor y el efecto (la adquisición, curación, etc de la enfermedad) refuerza la existencia de una relación causal. Esto es que el factor sea precedente y el efecto subsiguiente.
  3. El efecto de la retirada del factor. En general, salvo factores de efecto irreversible, la retirada debería atenuar el efecto, si es que existe relación causal.
  4. Reexposición tras la retirada. En general debería aumentar la intensidad del efecto si existe una relación causal.
  5. Plausibilidad  biológica. Se refiere a si es posible explicar científicamente el resultado de los EE.EE. Este hecho apoya la existencia de causalidad en la relación estudiada. 
  6. ¿Existen explicaciones científicas alternativas a la anterior que contradicen los resultados de los EE.EE?.
  7. ¿Está de acuerdo la conclusión del EE.EE con la literatura científica más actual sobre los temas que trata el mismo?
  8. El aumento de la exposición al factor debería incrementar la probabilidad del efecto si es que existe relación causal. Esto es, si existe un fenómeno  de gradiente o de dosis - respuesta, mayor probabilidad hay de que exista causalidad en la relación estudiada. 
  9. Consistencia. Se refiere a que al repetir el EE.EE en otro entorno, por otras personas y utilizando otras muestras, se llega a la misma conclusión. 
  10. Etc.

EL CASO DE LA VIAGRA Y EL MELANOMA

Para ilustrar todo lo explicado y resaltar la importancia de saber filtrar adecuadamente los EE.EE, traeré aquí a colación un caso curioso y no menos alarmante, que es el de la asociación entre la utilización de sildenafilo (Viagra®, de Pfizer) y el riesgo de padecer melanoma (un tipo muy virulento de cáncer de piel), recientemente aparecido en la prensa mundial, tanto científica como general:

Se trata de una "noticia bomba" que afecta a uno de los productos estrella de Pfizer. Su origen es un estudio de cohortes prospectivas (2) en el que se concluye, precisamente, la existencia de una relación causal entre la utilización de sildenafilo y el riesgo de padecimiento de melanoma. Este estudio evaluó estadísticamente la relación entre el factor de riesgo (prescripción de sildenafilo) y su posible efecto (padecimiento de melanoma) y encontró que entre aquellos expuestos al factor, la incidencia de melanoma es 1,84 veces más probable. Se encontró significación estadística tanto mediante el test χ2, como mediante la evaluación del intervalo de confianza del 95% ([1.04 - 3.22]). Además se estudió la existencia de posibles factores de confusión que pudieran invalidar el resultado, como es la posible relación causal entre el padecimiento de disfunción eréctil (que es lo que se trata con sildenafilo) y el riesgo de desarrollar un melanoma, no habiéndose encontrado razones de este tipo que pudieran invalidar el resultado del estudio. La conclusión del estudio fue, por lo tanto, la existencia de una relación causal entre la utilización de sildenafilo y el riesgo de desarrollar melanoma.

Bastante alarmante ¿no?: tenemos un estudio fiable (cohortes prospectivas) publicado por una revista seria (JAMA, Journal of the American Medical Association) que demuestra la existencia de significación estadística en la relación causal entre la utilización de un principio activo ampliamente prescrito (sildenafilo) y una enfermedad muy grave (melanoma), en el que incluso se han hecho trabajos de eliminación de variables de confusión, como es la posible relación entre disfunción eréctil y el riesgo de padecimiento de melanoma. Afortunadamente, a pesar de lo alarmante del titular, en las conclusiones del estudio los autores fueron suficientemente prudentes como para indicar que son necesarios más estudios para confirmar esto. Muchas veces este es el objetivo de los resultados de EE.EE observacionales, de menor potencia estadística que los EE.CC: simplemente sugerir la necesidad de más investigación en relación con la asociación causal encontrada.

Hoy en día se sigue prescribiendo sildenafilo y se piensa que no es causante de una enfermedad tan peligrosa como el melanoma. Y es que estudios como (3) han encontrado que en el experimento realizado para la evaluación de esta relación causal, no se cumplen algunos de los criterios establecidos por Sir Bradford Hill, ya indicados antes. Por ejemplo, no hay comportamiento con gradiente dosis-efecto en esta posible relación causal: pacientes con mayor prescripción de sildenafilo, no presentan mayor incidencia de melanoma. Por otro lado, tampoco existe una plausibilidad biológica clara capaz de explicar esa relación causal. Esto debe hacer saltar las alarmas sobre la validez del primer estudio y sugerir más investigación al respecto.

Entonces ¿por qué el EE (2) demostró la relación causal entre utilización de sildenafilo y riesgo de padecer melanoma? ¿Cuál puede ser la explicación?

Una posible explicación que me invento aquí y ahora, sería la existencia de una hipotética variable de confusión relacionada tanto con la causa (utilización de sildenafilo) como con el efecto (padecimiento de melanoma). Imaginemos, por ejemplo que esta variable hace referencia a unas preferencias y posibilidades vacacionales y que, en los que utilizan sildenafilo el valor de la misma, en general, es que prefieren estar bronceados en verano debido a que se preocupan por su aspecto físico y que por ello eligen destinos soleados en su tiempo de descanso; además sus posibilidades les permiten pasar tiempos prolongados en este tipo de destinos. Evidentemente este valor de la variable estará también relacionado con una mayor incidencia de melanoma, ya que está documentada científicamente la relación del exceso de insolación con el riesgo de padecerlo.

Esto es una invención para ilustrar los factores de confusión. Está claro que, si esto fuera así, las conclusiones del estudio (2) tendrían menos valor.

Otro caso interesante que está pidiendo más investigación también se refiere a un medicamento de Pfizer: es el caso de Champix, medicamento para la cesación tabáquica. Un estudio que aludo en este tuit arroja dudas sobre su efectividad en un momento en que la FDA ha levantado alarmas sobre posibles efectos secundarios de la medicación (ver publicación). Habrá que ver qué pasa.


CONCLUSIONES

Como conclusión, indicar que la estadística detrás de los EE.EE es importante, pero también lo son aspectos no estadísticos como los incluidos en los algoritmos de Sir Bradford Hill y Karch & Lasagna, a pesar de que las ciencias de la salud no sean exactas

También es clave resaltar que es importante contar con el resultado de varios estudios para inferir algo y que, en cualquier caso, la demostración de relaciones causales mediante EE.OO aislados, ha de ser el punto de partida de la puesta en marcha de EE.CC, mucho más potentes estadísticamente, que confirmen el hecho demostrado. El problema es la financiación de tales estudios.

Por otro lado, cuando existen numerosos EE.EE sobre algún tema, también es posible encontrar resultados contradictorios. Por ejemplo, en mi pasado post sobre el Espino Blanco (que actualmente tengo en proceso de publicación por una revista y por eso no está disponible en mi blog), encontré informaciones contradictorias sobre el mecanismo antiagregante plaquetario de sus principios activos: algunos estudios (4,5) evidencian mecanismos de inhibición de la biosíntesis del tromboxano A2 (TXA2) similares a los del ácido acetil salicílico en dosis bajas, y otros (6) evidencian lo contrario. En estos casos es importante fijarse en las fechas, tipologías y diseño de los diferentes EE.EE, para decidir.

EN RESUMEN, lo más importante es respaldar siempre las aseveraciones que se hacen, con EE.EE adecuadamente filtrados.


BIBLIOGRAFÍA

(1) Iñigo Pallardo Fernández. Enfermedades Autoinmunes, tratamiento con Trichuris suis y otros helmintos. Ars Pharm. 2015; 56(2): 65-75.

(2) Li W, Qureshi AA, Robinson KC, Han J. Sildenafil Use and Increased Risk of Incident Melanoma in US Men: A Prospective Cohort Study. JAMA Intern Med. 2014;174(6):964-970. doi:10.1001/jamainternmed.2014.594.


(3) Loeb S, Folkvaljon Y, Lambe M, et al. Use of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for Erectile Dysfunction and Risk of Malignant Melanoma. JAMA. 2015;313(24):2449-2455. doi:10.1001/jama.2015.6604.

(4) Vibes J., Laserre B., Gleye J., Declume C. "Inhibition of thromboxane A2 biosynthesis in vitro by the main components of Crataegus oxyacantha (Hawthorn) flower heads". Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1994, 50:173–5.

(5) Tachjian A., Maria V., Jahangir A. "Use of herbal products and potential interactions in patients with cardiovascular diseases". J Am Coll Cardiol 2010, 55:515–25.

(6) (11) Dalli E. et Al. "Effects of hawthorn (Crataegus laevigata) on platelet aggregation in healthy volunteers". Thrombosis Research  2011, 128:398–400.

2 comentarios:

  1. Muy interesante. Muchas veces me he preguntado si detrás de alguno de estos estudios pudiera estar el interés de terceros (otro laboratorio competidor) en poner en duda la eficacia de algún medicamento. Crees que esto se puede dar?

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    1. Gracias Nesk. De hecho se da lo que tú dices. Sin embargo no quiero que con mi comentario entiendas que se falsean estudios para perjudicar a un medicamento competidor. Realmente se hacen estudios para mostrar puntos débiles y negativos de un medicamento competidor cuando se sospecha que existen, pero siempre utilizando datos fiables y metodologías adecuadas. Tras obtener los resultados y redactar las conclusiones del estudio, el laboratorio que lo ha realizado muchas veces decide si publicarlo o no, según estos resultados perjudiquen o beneficien a su medicamento competidor. Este último es el único punto reprochable de estas prácticas ya que, según nuestro código deontológico como profesionales sanitarios, deberíamos publicar todo lo que investiguemos, independientemente del resultado: es el modo de que la ciencia progrese y de que todos nos podamos beneficiar de ella.

      Un saludo. Espero haberte ayudado. Disculpa la tardanza en mi respuesta; es que la pasé por alto y hoy, revisando otros comentarios, la he visto como pendiente.

      Iñigo

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