miércoles, 19 de agosto de 2015

Viagras y Serendipia

La FDA acaba de aprobar flibanserin para el tratamiento del "trastorno de deseo sexual hipoactivo" (TDSH) en mujeres premenopáusicas (1), tras una complicada hoja de ruta marcada por los desencuentros que data de 2010 debido, tanto a que la evaluación del binomio eficacia-seguridad no ha quedado claro hasta el 18/08/2015, como a que el mecanismo de acción del fármaco no está bien documentado. 

Este caso es interesante porque contiene, además, extraordinarias lecciones de marketing y relaciones institucionales que se desprenden de las acciones del laboratorio titular, Sprout, en la gestión de la aprobación del medicamento addyí(flibanserin). 

Sin embargo no voy a hablar de ello en este post, ya que está todo muy bien relatado en las diferentes publicaciones a las que he aludido con frecuencia en mi Twitter y en otras. En este post quiero resaltar una vez más la dificultad que presenta el diseño y desarrollo de nuevos medicamentos, así como la importancia de saber gestionar la suerte y abrirle los brazos, en esta difícil tarea. Para aprovechar y encontrar la suerte en este campo son clave, tanto los conocimientos científico-técnicos, como las habilidades de gestión de los laboratorios. Ya lo puse de manifiesto en detalle en la publicación (8), hablando del antitumoral paclitaxel; sin embargo ahora echaré mano del reciente ejemplo de addyí™  (denominada Viagra Rosa) y del no tan reciente de Viagra®, para continuar ilustrándolo.

Estaba claro que flibanserin "era algo" cuando se ensayaba en modelos animales a finales de los 90' por sus propiedades antidepresivas (2). Posteriormente se ha ido viendo que, efectivamente, el fármaco "hacía algo": comportarse como antagonista/agonista, dependiendo de la región anatómica del cerebro, de determinados subtipos de receptores de serotonina, dopamina y noradrenalina  (1,3), sistemas de neurotransmisores que modulan muchos otros antidepresivos. Es importante en estos casos no abandonar ese algo, atraparlo, y ver donde lleva; esto es lo que se ha hecho en el caso de flibanserin, que finalmente ha resultado estar indicado en el TDSH. La historia de la farmacología está llena de casos como éste, en los que una sustancia demuestra determinada actividad sobre dianas concretas, se infiere a través de la bioquímica y la fisiología determinadas acciones terapéuticas y, consecuentemente, se prueba como fármaco en dolencias relacionadas con esas acciones para, posteriormente, descubrir que algunos de sus "efectos secundarios" son extraordinariamente valiosos para otras indicaciones, mucho más que las acciones que marcaron la indicación inicial que, incluso, puede que tras los ensayos clínicos pertinentes, no revelen un perfil eficacia-seguridad apropiado. 

Por seguir con las "viagras" (ver nota "i" al final), destacaré aquí también el caso de la famosa Viagra®, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5i) en determinados territorios anatómicos, que lo llevó a ser evaluado inicialmente como agente antianginoso a finales de los 90' (4). Los efectos secundarios del fármaco y la consiguiente reticencia de los pacientes de los ensayos clínicos a abandonar el tratamiento, hicieron ver el medicamento bajo un nuevo prisma, el de un fármaco que ha cambiado la historia del tratamiento de la disfunción eréctil (DE) (10); sin embargo no resultó ser efectivo en su indicación inicial como antianginoso. Finalmente decir, que también tiene indicaciones en el tratamiento de determinados casos de hipertensión pulmonar (11).  

Algunos otros medicamentos empleados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y otras dolencias pulmonares, también han sido útiles en el tratamiento de la DE. Es el caso de determinadas prostaglandinas de acción vasodilatadora:
  • Iloprost (análogo de PGI2), empleado en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y asma (6,7).
  • Alprostadil (PGE-1), bajo las formas de Caverject®, Muse® y Virirec® en el tratamiento de la DE. 

Muchos otros ejemplos de serendipia dan origen a las "nuevas aplicaciones de fármacos" empleados con éxito en otras indicaciones. A continuación citaré dos casos curiosos, con cuyos estudios y publicaciones me he topado recientemente y he compartido en mi Twitter:
  • Nuevas aplicaciones del antitumoral PEP005 (ingenol mebutato presente en la savia de Euphorbia peplus), ya aprobado en USA y UE para el tratamiento de la queratosis actínica (9): también efectivo para hacer patente el VIH latente y luego acabar con él
  • Hallazgo, mediante de técnicas de High-Throughput Screening (HTS(8), de la potencia del antihistamínico clorciclizina en en el tratamiento de la hepatitis C:


Ambos hallazgos aún pendientes de evaluación y desarrollo. 

(i) Nota. Aunque he agrupado los medicamentos addyí y Viagra® bajo el apelativo viagras, ha sido por continuar con la denominación común que estos días se está viendo en las redes sociales e internet. Sin embargo ello no es propio, ya que tanto su naturaleza química, como su farmacodinamia e indicaciones son totalmente diferentes entre sí. 



BIBLIOGRAFÍA

(2) Borsini F, Cesana R. Further characterisation of potential antidepressant action of flibanserin. Psychopharmacology, 2001; 159:64–69.
(3) Gelez H et Al. Brain neuronal activation induced by flibanserin treatment in female rats. Psychopharmacology, 2013; 230:639–652.
(4) Nachtshein D. Sildenafil: a milestone in the treatment of impotence. West J Med, 1998; 169(2):112-3.
(5) Robert A. Kloner. Heart Disease and Erectile Dysfunction. Humana Press, 2004.
(6) Olschewski H et Al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2002; 347(5): 322-329.
(7) Luft FC. Iloprost for asthma. J Mol Med, 2011; 89:1–3.
(9) Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM. PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study. Australas J Dermatol, 2009;50(1):16-22.
(10) Sildenafil. A Review of its Use in Erectile Dysfunction. Drugs, 1999; 57(6):967-989.
(11) Croom KF, Curran MP. Sildenafil. A Review of its Use in Pulmonary Arterial Hypertension. Drugs, 2008; 68(3):383-397.

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