miércoles, 19 de agosto de 2015

Viagras y Serendipia

La FDA acaba de aprobar flibanserin para el tratamiento del "trastorno de deseo sexual hipoactivo" (TDSH) en mujeres premenopáusicas (1), tras una complicada hoja de ruta marcada por los desencuentros que data de 2010 debido, tanto a que la evaluación del binomio eficacia-seguridad no ha quedado claro hasta el 18/08/2015, como a que el mecanismo de acción del fármaco no está bien documentado. 

Este caso es interesante porque contiene, además, extraordinarias lecciones de marketing y relaciones institucionales que se desprenden de las acciones del laboratorio titular, Sprout, en la gestión de la aprobación del medicamento addyí(flibanserin). 

Sin embargo no voy a hablar de ello en este post, ya que está todo muy bien relatado en las diferentes publicaciones a las que he aludido con frecuencia en mi Twitter y en otras. En este post quiero resaltar una vez más la dificultad que presenta el diseño y desarrollo de nuevos medicamentos, así como la importancia de saber gestionar la suerte y abrirle los brazos, en esta difícil tarea. Para aprovechar y encontrar la suerte en este campo son clave, tanto los conocimientos científico-técnicos, como las habilidades de gestión de los laboratorios. Ya lo puse de manifiesto en detalle en la publicación (8), hablando del antitumoral paclitaxel; sin embargo ahora echaré mano del reciente ejemplo de addyí™  (denominada Viagra Rosa) y del no tan reciente de Viagra®, para continuar ilustrándolo.

Estaba claro que flibanserin "era algo" cuando se ensayaba en modelos animales a finales de los 90' por sus propiedades antidepresivas (2). Posteriormente se ha ido viendo que, efectivamente, el fármaco "hacía algo": comportarse como antagonista/agonista, dependiendo de la región anatómica del cerebro, de determinados subtipos de receptores de serotonina, dopamina y noradrenalina  (1,3), sistemas de neurotransmisores que modulan muchos otros antidepresivos. Es importante en estos casos no abandonar ese algo, atraparlo, y ver donde lleva; esto es lo que se ha hecho en el caso de flibanserin, que finalmente ha resultado estar indicado en el TDSH. La historia de la farmacología está llena de casos como éste, en los que una sustancia demuestra determinada actividad sobre dianas concretas, se infiere a través de la bioquímica y la fisiología determinadas acciones terapéuticas y, consecuentemente, se prueba como fármaco en dolencias relacionadas con esas acciones para, posteriormente, descubrir que algunos de sus "efectos secundarios" son extraordinariamente valiosos para otras indicaciones, mucho más que las acciones que marcaron la indicación inicial que, incluso, puede que tras los ensayos clínicos pertinentes, no revelen un perfil eficacia-seguridad apropiado. 

Por seguir con las "viagras" (ver nota "i" al final), destacaré aquí también el caso de la famosa Viagra®, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5i) en determinados territorios anatómicos, que lo llevó a ser evaluado inicialmente como agente antianginoso a finales de los 90' (4). Los efectos secundarios del fármaco y la consiguiente reticencia de los pacientes de los ensayos clínicos a abandonar el tratamiento, hicieron ver el medicamento bajo un nuevo prisma, el de un fármaco que ha cambiado la historia del tratamiento de la disfunción eréctil (DE) (10); sin embargo no resultó ser efectivo en su indicación inicial como antianginoso. Finalmente decir, que también tiene indicaciones en el tratamiento de determinados casos de hipertensión pulmonar (11).  

Algunos otros medicamentos empleados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y otras dolencias pulmonares, también han sido útiles en el tratamiento de la DE. Es el caso de determinadas prostaglandinas de acción vasodilatadora:
  • Iloprost (análogo de PGI2), empleado en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y asma (6,7).
  • Alprostadil (PGE-1), bajo las formas de Caverject®, Muse® y Virirec® en el tratamiento de la DE. 

Muchos otros ejemplos de serendipia dan origen a las "nuevas aplicaciones de fármacos" empleados con éxito en otras indicaciones. A continuación citaré dos casos curiosos, con cuyos estudios y publicaciones me he topado recientemente y he compartido en mi Twitter:
  • Nuevas aplicaciones del antitumoral PEP005 (ingenol mebutato presente en la savia de Euphorbia peplus), ya aprobado en USA y UE para el tratamiento de la queratosis actínica (9): también efectivo para hacer patente el VIH latente y luego acabar con él
  • Hallazgo, mediante de técnicas de High-Throughput Screening (HTS(8), de la potencia del antihistamínico clorciclizina en en el tratamiento de la hepatitis C:


Ambos hallazgos aún pendientes de evaluación y desarrollo. 

(i) Nota. Aunque he agrupado los medicamentos addyí y Viagra® bajo el apelativo viagras, ha sido por continuar con la denominación común que estos días se está viendo en las redes sociales e internet. Sin embargo ello no es propio, ya que tanto su naturaleza química, como su farmacodinamia e indicaciones son totalmente diferentes entre sí. 



BIBLIOGRAFÍA

(2) Borsini F, Cesana R. Further characterisation of potential antidepressant action of flibanserin. Psychopharmacology, 2001; 159:64–69.
(3) Gelez H et Al. Brain neuronal activation induced by flibanserin treatment in female rats. Psychopharmacology, 2013; 230:639–652.
(4) Nachtshein D. Sildenafil: a milestone in the treatment of impotence. West J Med, 1998; 169(2):112-3.
(5) Robert A. Kloner. Heart Disease and Erectile Dysfunction. Humana Press, 2004.
(6) Olschewski H et Al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2002; 347(5): 322-329.
(7) Luft FC. Iloprost for asthma. J Mol Med, 2011; 89:1–3.
(9) Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM. PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study. Australas J Dermatol, 2009;50(1):16-22.
(10) Sildenafil. A Review of its Use in Erectile Dysfunction. Drugs, 1999; 57(6):967-989.
(11) Croom KF, Curran MP. Sildenafil. A Review of its Use in Pulmonary Arterial Hypertension. Drugs, 2008; 68(3):383-397.

viernes, 14 de agosto de 2015

¿Que los opioides provienen de Papaver somniferum?

 ... parece que no por más tiempo: ahora que será posible obtenerlos a partir de levaduras transgénicas. A continuación se adjunta una noticia publicada sobre ello. 





¿Qué impacto puede tener esto?



Cápsula de Papaver somniferum
Mucho. Este es un tema que revolucionará radicalmente la cadena de valor de los opioides. Actualmente éstos son producidos vía semi-síntesis química a partir de biomoléculas contenidas en productos de Papaver somniferum (adormidera), debido a que se trata de moléculas muy complejas, cuya fabricación mediante síntesis completa en laboratorio no sería viable económicamente. De este modo, se deja a la naturaleza (Papaver somniferum) la parte más complicada de la molécula, y se hacen pequeñas modificaciones sobre ella mediante síntesis en laboratorio, para modular y dirigir sus efectos. Es por ello que el proceso actual es sustentado por una cadena de valor compleja en la que está notablemente involucrado el sector primario y el de transportes. Actualmente España es uno de los primeros productores mundiales de opio legal, con más de 10.000 Has cultivadas en todo el país en un proceso rigurosamente controlado por el Ministerio de Sanidad, como corresponde a la categoría de estupefacientes de los productos obtenidos. Centenares de agricultores envían sus recolecciones de "paja de adormidera" desde todas las CC.AA a las instalaciones de Alcaliber, en Toledo, para su procesamiento posterior. Tanto la autorización de fincas de cultivo, como el transporte, están sujetos a fuertes medidas de seguridad. 

No es posible obtener datos exactos, por estar restringida la información sobre esta cadena productiva, como es lógico. 

El nuevo proceso productivo es similar; una especie natural produce la molécula base para, a partir de ella, proceder por semi-síntesis en laboratorio: 

  • En el caso de la adormidera, en el látex que se obtiene tras una incisión en la cápsula ( del que se obtiene el opio tras secarse) hay más de 20 alcaloides activos, destacando la morfina tanto en concentración, como en aplicaciones. También se obtiene tebaína en pequeñas proporciones, compuesto base para la semi-síntesis de oripavinas, algunas de las cuales son los analgésicos más potentes que se conocen, como la etorfina, miles de veces más potente que la morfina; por ello se emplea como analgésico para mamíferos de gran peso (elefantes). De la tebaína también se obtiene la buprenorfina, agonista parcial del que hablo en este otro post
  • En el caso de las levaduras transgénicas, en el proceso se obtiene hidrocodona, que puede ser utilizada como compuesto base para la semi-síntesis de otros opioides derivados, y también la tebaína, de aplicaciones ya comentadas.




Tebaína
Morfina
Etorfina



Sin embargo parece que la nueva vía de producción mejorará notablemente el proceso actual: reduciendo periodos de maduración, movimientos de mercancías, uso de suelo, necesidad de medidas de seguridad, etc, ya que los requerimientos de cultivo de levaduras no tienen que ver nada con los de adormidera ... sin embargo esto también alterará el panorama de países productores, lo que tendrá un impacto notable en esa industria en España. 

Los principales usos de los opioides son en: 

miércoles, 5 de agosto de 2015

Posibilidades de la impresión 3D de medicamentos en formulación magistral


El objetivo de este post es analizar, evaluar y valorar las posibilidades a largo plazo que ofrece la nueva tecnología farmacéutica puesta a disposición de la farmacia galénica desde hace unos días: se trata de la fabricación de medicamentos a través de la impresión en 3D. La FDA acaba de aprobar por primera vez un medicamento elaborado con esta tecnología denominado Spritam®, que contiene el anticonvulsivante levetiracetam:


Hay que decir que previamente ha aprobado determinados productos sanitarios que hacían uso de esta tecnología de fabricación.

¿Qué significa la aprobación de un "medicamento impreso en 3D" (a partir de ahora Mi3D) por la FDA?. Algo que aún no estaba claro hasta ahora, y es que los productos de esta tecnología son capaces de proporcionar:
  • Una adecuada calidad, entendida como << estabilidad, durabilidad y mantenimiento en el tiempo de las condiciones de eficacia y seguridad requeridas por el medicamento” >>
  • Una vehiculación apropiada para determinados fármacos, que se traduce en una adecuada biodisponibilidad de los mismos.
  • Seguridad, en cuanto a los excipientes empleados en impresión 3D.
Aprecia Pharmaceuticals Co, desarrollador de Spritam, a pesar de haber empleado una nueva tecnología de producción de medicamentos, ha basado el desarrollo y planificación de la producción de este medicamento en un modelo clásico como es la fabricación contra stock: fabricar grandes lotes de un conjunto discreto de dosificaciones del fármaco para satisfacer al 95% de los pacientes (ver regla del 95/5 de mi anterior post sobre formulación magistral). Sin embargo ha abierto una gran puerta y cabe preguntarse hasta dónde nos puede llevar esta nueva tecnología farmacéutica de impresión 3D de medicamentos. Y es aquí donde veo que puede aportar grandes beneficios en cuanto a la personalización de los tratamientos farmacológicos, mediante la prescripción de fórmulas magistrales en forma de Mi3D con dosis personalizadas para cada paciente, para su impresión en la farmacia. ¿Por qué? ¿Cuál es el cambio cualitativo que ofrece esta tecnología para hacer posible este enfoque? Para responder a esto, hagamos un breve benchmarking con las máquinas de comprimir actuales, aprovechando que el comprimido es la forma preferida por el paciente y su parecido con el Mi3D (si bien no siempre será sustituible un comprimido por un Mi3D).
  • En primer lugar, la impresión 3D de medicamentos es una tecnología que, una vez madura, ofrecerá unos costes de preparación/cambio de línea, set-up de la línea en la literatura industrial, para pasar de fabricar un medicamento a otro, mucho menores que las máquinas de comprimir. Me refiero a menores costes indirectos. Esto hará viables los numerosos cambios de la línea que son necesarios fabricar lotes pequeños y totalmente individualizados: por ejemplo imprimir en la farmacia un mes de una fórmula magistral-Mi3D para cada paciente. Este modelo de negocio “just in time”, personalizado y de alto valor añadido, es en el que la farmacia desempeña mejor; en contraste con la fabricación de lotes gigantes de unas pocas dosificaciones discretas estándar, donde son importantes las economías de escala y desempeña mejor la industria.   
   En este caso, el set-up de la línea consistiría en:
o   Introducir los detalles geométricos y estructurales de la fórmula magistral Mi3D en el software de diseño.
o   Introducir los detalles gráficos (color, iniciales del paciente … ) de la fórmula magistral Mi3D en el software de diseño
o  Cargar los “inyectores” de principio activo y de excipientes con las correspondientes materias primas
o   Introducir la dosificación de principio activo en el software, etc. 
  • Por otro lado, la principal ventaja de los comprimidos es la precisión en la dosificación, que es superada por los Mi3D. Esto apoya las posibilidades de utilizar fórmulas magistrales de Mi3D en lugar de comprimidos, en los casos en que sea necesaria la dosis personalizada. 
  • Además, procesos fisicoquímicos como la desagregación y/o disgregación del comprimido, dejan de ser necesarios en el caso de Mi3D, no siendo requeridos los correspondientes excipientes disgregadores. Este hecho hace posible la formulación Mi3D con dosis de fármaco más elevadas que los comprimidos, gracias a la menor necesidad de esos excipientes. Por no hablar de los excipientes para compresión directa. Habrá que ver cómo afecta esto a los costes directos (de los indirectos ya se ha hablado).
  • Otra ventaja de los comprimidos es su fácil administración, gracias a su forma compacta y manejable. En el caso de Spritam®, parece que la nueva tipología de excipientes posibles con Mi3D, ha hecho que éste sea más manejable que las formulaciones habituales de levetiracetam en comprimido. Esto también apoya la posibilidad de utilizar fórmulas magistrales de Mi3D en lugar de comprimidos, en los casos en que sea necesaria la dosis personalizada.
  • El tipo de hardware que soporta esta tecnología, la impresora 3D, está llamado a una reducción de precios importante, entre otras cosas por el hecho de que tiene una versatilidad mucho mayor que la máquina de comprimir; por ejemplo también vale para imprimir una máscara con la cara de Owen Davian, como en Misión Imposible 3.  Está claro que la máquina de comprimir, de reducida versatilidad, no está llamada a esa reducción de costes. Esto apoya la posibilidad futura de disponer de impresoras 3D en los laboratorios de formulación magistral existentes en las farmacias.  


  • Además, esa mayor versatilidad y empleo traerá consigo unas mayores posibilidades de interface con el software y protocolos de comunicaciones existentes hoy en día en la farmacia, que hará posible una integración con los sistemas de receta electrónica, para prescribir Mi3D totalmente a medida indicando dosis, tamaño, vía de administración, color, letras identificativas, etc, como fórmulas magistrales; las fórmulas magistrales del Mi3D entrarían por el sistema de receta electrónica y, tras el diseño del medicamento por el farmacéutico, se imprimiría en la farmacia para el paciente, un medicamento totalmente a medida. 
  • Esta tecnología abre las puertas a un nuevo gran abanico de excipientes no condicionados por la compresión, que permitirán la elaboración de: medicamentos bucodispersables, medicamentos solubles rápidamente en cualquier líquido sin necesidad de efervescencia, etc, de un modo totalmente distinto a como se formulan hoy en día. La impresión de Mi3D de liberación modificada, mediante empleo de polímeros biodegradables que permiten la difusión sostenida del fármaco a través de ellos, también parece un diseño muy compatible con la impresión 3D. Todo esto abrirá las puertas a la preparación de formas farmacéuticas hasta ahora poco comunes en formulación magistral, como es la liberación modificada. 
  • La personalización que permite esta tecnología hace posible la identificación del medicamento con las iniciales del paciente, colores para los momentos de administración, etc, para reducir los errores de medicación.
Si esto es así, en el largo plazo veremos a los médicos prescribiendo fórmulas magistrales-Mi3D con dosis personalizadas para cada paciente, según su peso, condiciones fisiológicas y patológicas, etc, que podrán ser impresas por la farmacia a la que acude el paciente. Todo ello con menores riesgos de errores de medicación. Naturalmente esto no será necesario en todos los casos, sino sólo en aquéllos en los que el paciente requiera una dosis personalizada; coexistiendo así todas las formas farmacéuticas tradicionales con las fórmulas magistrales- Mi3D. 

Naturalmente todo esto son posibilidades a largo plazo. Previamente serán necesarios muchos pasos:
  • Aprobaciones por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de: excipientes y fármacos susceptibles de ser impresos en una fórmula magistral-Mi3D, intervalos de dosificación admisibles, etc.
  • Convergencia tecnológica de impresoras 3D y software hacia unos pocos estándares, cada uno de ellos indicado para diferentes aplicaciones, entre ellas la impresión de Mi3D.
  • Estándares de hardware y software de impresión 3D requeridos para los laboratorios de formulación magistral de las farmacias. 
  • Descripción y estandarización de las diferentes formas farmacéuticas Mi3D que ofrece esta tecnología a la formulación magistral, así como sus indicaciones y las posibilidades que ofrece cada una de ellas, así como sus configuraciones informáticas en el software de diseño de fórmulas magistrales Mi3D
  • La existencia de unos criterios de valoración de las fórmulas magistrales Mi3D, que las haga viables.  
  • etc. 

¿Permitirá esta tecnología traspasar la barrera 95/5 en beneficio de la dosificación personalizada, a través del laboratorio de formulación magistral ?