martes, 19 de mayo de 2015

dos Nombres y un destino: oritavancina y LY-333328

INTRODUCCIÓN



Me he permitido la licencia de adaptar libremente el título de la película de George Roy Hill para mis propósitos post-eros. Sin embargo en este caso no se trata de "dos Hombres" sino de "dos Nombres" que aluden a un mismo fármaco: uno la denominación pre-autorización (LY-333328) y otro la post-autorización (oritavancina). Y en lugar de haber una sola novia, como en la película, en este caso ha habido varias, realmente muchas: el rosario de adquisiciones, compras de empresas, compraventas de derechos, etc, en torno al desarrollo de la oritavancina es considerable. Inicialmente Eli Lilly vendió los derechos sobre el desarrollo de oritavancina a InterMune que, posteriormente, los vendió a Targanta Therapeutics. A continuación esta compañía fue fagocitada por The Medicines Company, actual titular en último término del fármaco.

Tal rosario de operaciones, común en el sector, es la respuesta adaptativa del mismo frente a políticas gubernamentales mejorables: el continuo cambio de los marcos regulatorios que que la alternancia política trae consigo, la persecución de la I + D y de los fármacos innovadores mediante políticas de exclusión de los mismos, etc. El cambio de regulación es una de las principales fuentes de incertidumbre del sector que, como se sabe, inevitablemente trae aparejada la exigencia de mayores rentabilidades por parte el accionista, siendo éstas uno de los factores responsables del precio de los medicamentos. La guerra planteada contra los fármacos innovadores no hace más que engrosar los costes comerciales, de marketing y de relaciones institucionales en que tienen que incurrir los laboratorios innovadores para poder introducir estos fármacos en el mercado; la limitación de la prescripción de estos fármacos por las autoridades hace que los laboratorios tengan que exigir un precio más elevado para ellos, para poder satisfacer las rentabilidades exigidas por el accionista. El resultado es un sector excesivamente centrado en las áreas comerciales, de marketing y de relaciones institucionales, en lugar de en las áreas de I + D y de industria, que quedan debilitadas. Por otro lado, las sinergias de este tipo de operaciones de fusión y adquisición nunca aparecen por mucho que se busquen, desapareciendo en cambio durante el proceso, los profesionales que se dedican a investigar y a fabricar medicamentos. Otra consecuencia de todo esto son planteamientos de negocios en el sector del tipo: "desarrollo algo rápidamente y, antes de que un cambio de regulación me lo estropee, lo coloco a toda prisa, cual patata caliente ... que me da la risa". Todo ello reacciones obligadas del sector farmacéutico frente a las políticas muy mejorables planteadas desde los gobiernos. Un tema interesante sin duda, pero que ha de ser tratado en otro lugar.

A continuación me voy a dedicar a los aspectos técnicos en torno al antibiótico oritavancina.

Los procesos aleatorios de generación de variedad genética llegan a su máxima expresión en los microorganismos a través de mecanismos como son: mutación, recombinación y transmisión genética (transformación, conjugación y transducción). Todo ello potenciado por la rapidez de los procesos de división celular en microorganismos, así como por los defectos de su maquinaria de replicación de ácidos nucleicos y de reparación de ADN. El resultado de ello es la aparición frecuente de cepas resistentes a los antibióticos existentes que, debido a su ventaja evolutiva, acaban suponiendo mayoría en su especie, y un problema para los seres humanos.

Así ha ocurrido con los cocos Gram+ como Staphylococcus aureus, al que con el tiempo la evolución ha dotado de resistencia a "antibióticos de pared" como son las penicilinas: se trata de las denominadas cepas de Staphylococci resistentes a Meticilina o SARM o MRSA (realmente lo son a la mayoría de las penicilinas). ¿Cómo se combatían estas cepas hasta ahora?. Entre otros, mediante antibióticos glicopéptidos como la vancomicina, considerado como antibiótico de último recurso frente a cocos Gram+ multirresistentes. Sin embargo tras décadas de uso, se han ido desarrollando resistencias frente a este antibiótico hasta alcanzar una proporción considerable de cocos Gram+. Aunque se ha hablado de S. aureus, historias similares han ocurrido con otros cocos Gram+ como son determinadas especies de Streptococci y de Enterococci. Muchas de estas especies producen infecciones extraordinariamente peligrosas, como son las nosocomiales (infecciones hospitalarias por cepas multirresistentes). Así, S. aureus y otros, ocasionan infecciones tan serias en la piel, que la FDA se ha visto obligada a publicar a final de 2013 unas recomendaciones para la farmaindustria, enfocadas al desarrollo de antibióticos contra este tipo de infecciones (acceder al documento) y, además, ha concedido al proceso de autorización de oritavancina el estatus de "Qualified Infectious Disease Product" (QIDP), que proporciona prioridad en la tramitación por interés público.

Así, la teoría de la evolución aplicada a los microorganismos, plantea un reto importante a los profesionales sanitarios. ¿Cómo respondemos a este reto?. Entre otros, a través de las siguientes estrategias:

1.- En primer lugar mediante el control del uso indiscriminado de antibióticos, para limitar el contacto innecesario extensivo en el tiempo de los mismos con los microorganismos y, de este modo, limitar o retrasar el desarrollo de cepas resistentes a los mismos. Este control no ha de entenderse sólo en relación con los medicamentos de uso humano, sino también con los de uso veterinario que, en muchas ocasiones se han suministrado indiscriminadamente mezclados con los piensos para prevenir enfermedades de los animales, siendo esta práctica una fuente de desarrollo de resistencias a antibióticos.

Actualmente en España se está haciendo un buen trabajo en este ámbito, tanto desde la regulación de los piensos medicamentosos y otras, como desde el desempeño diario que hacemos los profesionales de la salud en los distintos ámbitos: hospitales, centros de salud y farmacias. Igualmente en toda Europa, a través de iniciativas como "el día europeo del uso prudente de los antibióticos", 18/11/2015, que incluye numerosas campañas informativas y de concienciación sobre esto a todos los niveles.  

2.- Mediante el desarrollo de nuevos antibióticos a los que no sean resistentes las cepas multirresistentes. Este es el caso del antibiótico oritavancina (Orbactiv®), recientemente aprobado por la EMA (ver publicación de la EMA del 04/05/2015) para el tratamiento de infecciones agudas y de estructura de la piel en adultos: celulitis infecciosa, erisipela, abscesos purulentos profundos, etc, ocasionadas, entre otros, por microorganismos como S. aureus, especies de Streptococci y Enterococci, frente a las cuales el fármaco es efectivo (6,7). Como es habitual en muchas ocasiones, excepto con los biosimilares, la FDA se adelantó aprobando el fármaco en agosto de 2014. Se trata de un antibiótico glicopéptido (mejor lipoglicopéptido (8)), destinado a ser administrado en dosis única por vía intravenosa, debido a que no se absorbe por vía oral.

Realmente, para luchar contra el desarrollo de resistencias, lo ideal es emplear antibióticos con el máximo número de mecanismos de acción en paralelo. Ello es porque, por teoría de estadística, la probabilidad de que una alteración genética bacteriana dote de resistencia contra varios mecanismos de acción simultáneamente, decrece muy rápidamente con el número de los mismos (Teorema del producto o de la intersección de sucesos). Como se verá más adelante, la oritavancina es poseedora de al menos tres mecanismos de acción antibiótica.



Erisipela causada por algunas especies de Streptococcus. Imagen extraída de (2)
Celulitis infecciosa causada por Staphylococcus aureus. Imagen extraída de (1)

A continuación se hará una reseña de este fármaco recién aprobado, desde un punto de vista técnico.   

LA ORITAVANCINA COMO FÁRMACO QUE ACTÚA SOBRE LA PARED BACTERIANA


Como muchas moléculas complicadas, la oritavancina se produce mediante semisíntesis. La parte complicada (cloroeremomicina) se deja a cargo del laboratorio biosintético de la naturaleza, que en este caso es el microorganismo Amycolatopsis orientalis. A esa parte se añade, mediante síntesis química en laboratorio, la cadena lateral resaltada en amarillo en la figura siguiente. En ella también se indica la función de las diferentes partes de la molécula.

Relaciones estructura química - actividad de Oritavancina. Elaboración propia a partir de la bibliografía consultada. 
El grupo farmacóforo es el heptapéptido resaltado en rojo, que se une mediante puentes de hidrógeno al segmento terminal D-Ala/D-Ala del pentapéptido (L-Ala/G-Glu/L-Lys/D-Ala/D-Ala) que va unido al esqueleto glicosilado que forma la pared bacteriana: NAM/NAG (Ácido N-Acetil-Murámico / N-Acetil-Glucosamina). Además también une con el heptapéptido homólogo existente en otras moléculas de oritavancina, formando dímeros. El resultado es un impedimento estérico relevante en torno al pentapéptido unido al esqueleto glicosilado NAM/NAG, que hace que la unión de las enzimas transglicosilasa y transpeptidasa a los mismos quede imposibilitada, y consecuentemente no se produzca la síntesis de la pared bacteriana (peptidoglicano), compuesta por un entramado de estos dímeros NAM/NAG enlazados longitudinalmente y, también transversalmente por cadenas de penta-Gly, gracias a la acción de las enzimas indicadas. Ya van dos mecanismos de acción: inhibición de la transpeptidasa (mecanismo similar al de penicilinas y ciclosporinas) e inhibición de la transglicosilasa (mecanismo similar al de la vancomicina); veremos más adelante algún otro. Previamente vamos a entender por qué es mucho más efectiva la oritavancina que la vancomicina en esta tarea: gracias a su cadena lateral lipófila, en amarillo en la figura, que lo fija a la membrana celular, justamente el mejor sitio para inhibir las mencionadas enzimas e impedir la construcción de todo el "andamiaje" peptidoglicano descrito.

Una característica muy importante de esta molécula es la posibilidad de que el heptapéptido se una, no sólo a D-Ala/D-Ala, sino también a D-Ala/D-Lac, que es la variante presente en cepas resistentes a la vancomicina (3), y también al péptido penta-Gly, que cose transversalmente las cadenas de pentapéptido Este hecho proporciona a la oritavancina una enorme versatilidad, eficacia en la acción y amplitud de espectro en comparación con otros glicopéptidos.

Sin embargo para que los mecanismos mencionados ocurran con facilidad, es necesario que el heptapéptido farmacóforo esté en la conformación adecuada. Esta conformación se mantiene gracias a la existencia de una parte rígida en la molécula, constituida por los anillos bencénicos sustituidos en orto por átomos grandes, indicados en azul en la figura. Estos últimos son los que proporcionan la "rigidez estérica" necesaria para mantener esa conformación activa en el heptapéptido farmacóforo.

Tercer mecanismo de acción. La inserción de la cadena lateral lipófila de N-alquil-p-clorofenilbencil, en amarillo, contribuye a la desorganización de la membrana celular, llevando a la despolarización de la misma y a la muerte celular que, con este antibiótico se produce tanto en fase estacionaria como en la de crecimiento bacteriano.

Como se desprende de la exposición, se trata de una molécula potente y efectiva, frente a la que no existen resistencias por ser nueva, y que acaba con las especies multirresistentes gracias a la versatilidad de su heptapéptido que, no sólo une a D-Ala/D-Ala sino también a D-Ala/D-Lac presente en las cepas resistentes a la vancomicina. Sólo tres pegas:
  • Ha de administrarse parenteralmente. ¿Será posible el desarrollo de un péptido-mimético equivalente que sea administrable vía oral?
  • Debido a su gran tamaño no es activo frente a Gram-, por las dificultades para atravesar la membrana externa que estas bacterias presentan en torno al peptidoglicano. ¿Será posible el desarrollo de un análogo sintético de reducido tamaño que retenga todos estos mecanismos de acción?
  • Como en todo fármaco, los efectos secundarios. Consultar documentación propuesta en la bibliografía (5). 


BILBIOGRAFÍA

(1) http://howshealth.com/staph-skin-infections-pictures-causes-symptoms-and-treatment/

(2) http://www.fotosantesedepois.com/erisipela/

(3) Kim SJ et Al. Oritavancin Exhibits Dual Mode of Action to Inhibit Cell-Wall Biosynthesis in Staphylococcus aureus. J. Mol. Biol., 2008; 377:281293

(4) Allen NE, Nicas TI. Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics. FEMS Microbiology Reviews, 2003; 26:511-532

(5) Markham A. Oritavancin: First Global Approval. Drugs, 2014; 74:1823–1828

(6) Arhin FF. Time–kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Streptococcus pyogenes. International Journal of Antimicrobial Agents, 2009; 34:550–554

(7) Arhin FF, Sarmiento I, Parr TR, Moeck G. Activity of oritavancin and comparators in vitro against standard and high inocula of Staphylococcus aureus. International Journal of Antimicrobial Agents, 2012; 39:159–162

(8) Zhanel GG et Al. New Lipoglycopeptides A Comparative Review of Dalbavancin, Oritavancin and Telavancin. Drugs, 2010; 70(7):859-886. 

4 comentarios:

  1. Hola Iñigo,
    Me ha parecido fascinante tu último artículo. ¡¡¡Enhorabuena una y otra vez!!! pero tengo una pregunta... ¿Cómo se materializa el desempeño diario en el control del uso de antibióticos que comentas en el párrafo segundo del punto 1 de la introducción?

    Muchas gracias y sigue ilustrándonos con tu sabiduría ;)

    Paloma

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    1. Estimada Paloma, te pongo algunos ejemplos:
      1.- Desde los centros de salud y hospitales:
      - Prescribiendo antibióticos sólo en caso necesario.
      - Manteniendo un reservorio de antibióticos de último recurso con utilización restringida sólo a hospitales en caso necesario, para que el proceso de creación de resistencias frente a ellos sea lento y puedan acabar con infecciones refractarias a los tratamientos habituales.
      2.- Desde la farmacia:
      - A través de iniciativas de prevención y promoción de la salud, contribuyendo a que las personas mantengan su sistema inmunológico en buena situación. En casos de personas con riesgo de padecer infecciones (estrés, inmunodepresión, deportistas de élite, trabajo en guarderías y colegios, etc), indicar las especialidades farmacéuticas adecuadas para fortalecer el sistema inmunológico y evitar la adquisición de infecciones. La consecuencia de esto es la reducción en el uso de antibióticos, ya que se reduce la incidencia de infecciones.
      - Educar a la población y aconsejar sobre la administración correcta de antibióticos. Téngase en cuenta que aún hoy en día mucha gente cree que no hay que finalizar el tratamiento prescrito, sino sólo administrar hasta que se pasen los síntomas.
      - No dispensar antibióticos sin prescripción.
      - Empleo adecuado de las especialidades de "no prescripción" para dolencias bucofaríngeas. Algunas contienen antibióticos y antisépticos de acción local, y evitan el uso posterior de antibióticos sistémicos.
      - Actualmente está planificado el lanzamiento de unos test de farmacia que detectan si existe proceso infeccioso por agentes típicos (streptococcus, etc). Se obtiene la muestra con una torunda y se procede con ella, presentándose el resultado similar a un test de embarazo. Probablemente estén a la venta a final de año. Los he probado en mi farmacia y he puesto algún tuit sobre ello. Ello reforzará la toma de antibióticos sólo en caso necesario.

      Espero haberte respondido.
      Un saludo
      Iñigo

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  2. Iñigo, muy interesante y actual tu post. Tengo la impresión, no sé si equivocada, de que últimamente los antibióticos no es un campo en el que se haya avanzado demasiado, ¿verdad?.

    Un saludo

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  3. Buenos días y gracias.

    Efectivamente, los antibióticos no es un campo en el que se haya avanzado demasiado en los últimos años en comparación con otros. Sin embargo, como comento en mi post, es un campo muy importante, debido a lo creativo, caprichoso, rápido e innovador de la evolución genética de los microorganismos: incorporan y recombinan genes fácilmente a través de multitud de procesos, su polimerasas fallan más que una "escopeta de feria" generando diversidad genética, tienen una tasa de reproducción muy elevada que hace los procesos evolutivos muy rápidos, etc.

    Saludos.

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