martes, 19 de mayo de 2015

dos Nombres y un destino: oritavancina y LY-333328

INTRODUCCIÓN



Me he permitido la licencia de adaptar libremente el título de la película de George Roy Hill para mis propósitos post-eros. Sin embargo en este caso no se trata de "dos Hombres" sino de "dos Nombres" que aluden a un mismo fármaco: uno la denominación pre-autorización (LY-333328) y otro la post-autorización (oritavancina). Y en lugar de haber una sola novia, como en la película, en este caso ha habido varias, realmente muchas: el rosario de adquisiciones, compras de empresas, compraventas de derechos, etc, en torno al desarrollo de la oritavancina es considerable. Inicialmente Eli Lilly vendió los derechos sobre el desarrollo de oritavancina a InterMune que, posteriormente, los vendió a Targanta Therapeutics. A continuación esta compañía fue fagocitada por The Medicines Company, actual titular en último término del fármaco.

Tal rosario de operaciones, común en el sector, es la respuesta adaptativa del mismo frente a políticas gubernamentales mejorables: el continuo cambio de los marcos regulatorios que que la alternancia política trae consigo, la persecución de la I + D y de los fármacos innovadores mediante políticas de exclusión de los mismos, etc. El cambio de regulación es una de las principales fuentes de incertidumbre del sector que, como se sabe, inevitablemente trae aparejada la exigencia de mayores rentabilidades por parte el accionista, siendo éstas uno de los factores responsables del precio de los medicamentos. La guerra planteada contra los fármacos innovadores no hace más que engrosar los costes comerciales, de marketing y de relaciones institucionales en que tienen que incurrir los laboratorios innovadores para poder introducir estos fármacos en el mercado; la limitación de la prescripción de estos fármacos por las autoridades hace que los laboratorios tengan que exigir un precio más elevado para ellos, para poder satisfacer las rentabilidades exigidas por el accionista. El resultado es un sector excesivamente centrado en las áreas comerciales, de marketing y de relaciones institucionales, en lugar de en las áreas de I + D y de industria, que quedan debilitadas. Por otro lado, las sinergias de este tipo de operaciones de fusión y adquisición nunca aparecen por mucho que se busquen, desapareciendo en cambio durante el proceso, los profesionales que se dedican a investigar y a fabricar medicamentos. Otra consecuencia de todo esto son planteamientos de negocios en el sector del tipo: "desarrollo algo rápidamente y, antes de que un cambio de regulación me lo estropee, lo coloco a toda prisa, cual patata caliente ... que me da la risa". Todo ello reacciones obligadas del sector farmacéutico frente a las políticas muy mejorables planteadas desde los gobiernos. Un tema interesante sin duda, pero que ha de ser tratado en otro lugar.

A continuación me voy a dedicar a los aspectos técnicos en torno al antibiótico oritavancina.

Los procesos aleatorios de generación de variedad genética llegan a su máxima expresión en los microorganismos a través de mecanismos como son: mutación, recombinación y transmisión genética (transformación, conjugación y transducción). Todo ello potenciado por la rapidez de los procesos de división celular en microorganismos, así como por los defectos de su maquinaria de replicación de ácidos nucleicos y de reparación de ADN. El resultado de ello es la aparición frecuente de cepas resistentes a los antibióticos existentes que, debido a su ventaja evolutiva, acaban suponiendo mayoría en su especie, y un problema para los seres humanos.

Así ha ocurrido con los cocos Gram+ como Staphylococcus aureus, al que con el tiempo la evolución ha dotado de resistencia a "antibióticos de pared" como son las penicilinas: se trata de las denominadas cepas de Staphylococci resistentes a Meticilina o SARM o MRSA (realmente lo son a la mayoría de las penicilinas). ¿Cómo se combatían estas cepas hasta ahora?. Entre otros, mediante antibióticos glicopéptidos como la vancomicina, considerado como antibiótico de último recurso frente a cocos Gram+ multirresistentes. Sin embargo tras décadas de uso, se han ido desarrollando resistencias frente a este antibiótico hasta alcanzar una proporción considerable de cocos Gram+. Aunque se ha hablado de S. aureus, historias similares han ocurrido con otros cocos Gram+ como son determinadas especies de Streptococci y de Enterococci. Muchas de estas especies producen infecciones extraordinariamente peligrosas, como son las nosocomiales (infecciones hospitalarias por cepas multirresistentes). Así, S. aureus y otros, ocasionan infecciones tan serias en la piel, que la FDA se ha visto obligada a publicar a final de 2013 unas recomendaciones para la farmaindustria, enfocadas al desarrollo de antibióticos contra este tipo de infecciones (acceder al documento) y, además, ha concedido al proceso de autorización de oritavancina el estatus de "Qualified Infectious Disease Product" (QIDP), que proporciona prioridad en la tramitación por interés público.

Así, la teoría de la evolución aplicada a los microorganismos, plantea un reto importante a los profesionales sanitarios. ¿Cómo respondemos a este reto?. Entre otros, a través de las siguientes estrategias:

1.- En primer lugar mediante el control del uso indiscriminado de antibióticos, para limitar el contacto innecesario extensivo en el tiempo de los mismos con los microorganismos y, de este modo, limitar o retrasar el desarrollo de cepas resistentes a los mismos. Este control no ha de entenderse sólo en relación con los medicamentos de uso humano, sino también con los de uso veterinario que, en muchas ocasiones se han suministrado indiscriminadamente mezclados con los piensos para prevenir enfermedades de los animales, siendo esta práctica una fuente de desarrollo de resistencias a antibióticos.

Actualmente en España se está haciendo un buen trabajo en este ámbito, tanto desde la regulación de los piensos medicamentosos y otras, como desde el desempeño diario que hacemos los profesionales de la salud en los distintos ámbitos: hospitales, centros de salud y farmacias. Igualmente en toda Europa, a través de iniciativas como "el día europeo del uso prudente de los antibióticos", 18/11/2015, que incluye numerosas campañas informativas y de concienciación sobre esto a todos los niveles.  

2.- Mediante el desarrollo de nuevos antibióticos a los que no sean resistentes las cepas multirresistentes. Este es el caso del antibiótico oritavancina (Orbactiv®), recientemente aprobado por la EMA (ver publicación de la EMA del 04/05/2015) para el tratamiento de infecciones agudas y de estructura de la piel en adultos: celulitis infecciosa, erisipela, abscesos purulentos profundos, etc, ocasionadas, entre otros, por microorganismos como S. aureus, especies de Streptococci y Enterococci, frente a las cuales el fármaco es efectivo (6,7). Como es habitual en muchas ocasiones, excepto con los biosimilares, la FDA se adelantó aprobando el fármaco en agosto de 2014. Se trata de un antibiótico glicopéptido (mejor lipoglicopéptido (8)), destinado a ser administrado en dosis única por vía intravenosa, debido a que no se absorbe por vía oral.

Realmente, para luchar contra el desarrollo de resistencias, lo ideal es emplear antibióticos con el máximo número de mecanismos de acción en paralelo. Ello es porque, por teoría de estadística, la probabilidad de que una alteración genética bacteriana dote de resistencia contra varios mecanismos de acción simultáneamente, decrece muy rápidamente con el número de los mismos (Teorema del producto o de la intersección de sucesos). Como se verá más adelante, la oritavancina es poseedora de al menos tres mecanismos de acción antibiótica.



Erisipela causada por algunas especies de Streptococcus. Imagen extraída de (2)
Celulitis infecciosa causada por Staphylococcus aureus. Imagen extraída de (1)

A continuación se hará una reseña de este fármaco recién aprobado, desde un punto de vista técnico.   

LA ORITAVANCINA COMO FÁRMACO QUE ACTÚA SOBRE LA PARED BACTERIANA


Como muchas moléculas complicadas, la oritavancina se produce mediante semisíntesis. La parte complicada (cloroeremomicina) se deja a cargo del laboratorio biosintético de la naturaleza, que en este caso es el microorganismo Amycolatopsis orientalis. A esa parte se añade, mediante síntesis química en laboratorio, la cadena lateral resaltada en amarillo en la figura siguiente. En ella también se indica la función de las diferentes partes de la molécula.

Relaciones estructura química - actividad de Oritavancina. Elaboración propia a partir de la bibliografía consultada. 
El grupo farmacóforo es el heptapéptido resaltado en rojo, que se une mediante puentes de hidrógeno al segmento terminal D-Ala/D-Ala del pentapéptido (L-Ala/G-Glu/L-Lys/D-Ala/D-Ala) que va unido al esqueleto glicosilado que forma la pared bacteriana: NAM/NAG (Ácido N-Acetil-Murámico / N-Acetil-Glucosamina). Además también une con el heptapéptido homólogo existente en otras moléculas de oritavancina, formando dímeros. El resultado es un impedimento estérico relevante en torno al pentapéptido unido al esqueleto glicosilado NAM/NAG, que hace que la unión de las enzimas transglicosilasa y transpeptidasa a los mismos quede imposibilitada, y consecuentemente no se produzca la síntesis de la pared bacteriana (peptidoglicano), compuesta por un entramado de estos dímeros NAM/NAG enlazados longitudinalmente y, también transversalmente por cadenas de penta-Gly, gracias a la acción de las enzimas indicadas. Ya van dos mecanismos de acción: inhibición de la transpeptidasa (mecanismo similar al de penicilinas y ciclosporinas) e inhibición de la transglicosilasa (mecanismo similar al de la vancomicina); veremos más adelante algún otro. Previamente vamos a entender por qué es mucho más efectiva la oritavancina que la vancomicina en esta tarea: gracias a su cadena lateral lipófila, en amarillo en la figura, que lo fija a la membrana celular, justamente el mejor sitio para inhibir las mencionadas enzimas e impedir la construcción de todo el "andamiaje" peptidoglicano descrito.

Una característica muy importante de esta molécula es la posibilidad de que el heptapéptido se una, no sólo a D-Ala/D-Ala, sino también a D-Ala/D-Lac, que es la variante presente en cepas resistentes a la vancomicina (3), y también al péptido penta-Gly, que cose transversalmente las cadenas de pentapéptido Este hecho proporciona a la oritavancina una enorme versatilidad, eficacia en la acción y amplitud de espectro en comparación con otros glicopéptidos.

Sin embargo para que los mecanismos mencionados ocurran con facilidad, es necesario que el heptapéptido farmacóforo esté en la conformación adecuada. Esta conformación se mantiene gracias a la existencia de una parte rígida en la molécula, constituida por los anillos bencénicos sustituidos en orto por átomos grandes, indicados en azul en la figura. Estos últimos son los que proporcionan la "rigidez estérica" necesaria para mantener esa conformación activa en el heptapéptido farmacóforo.

Tercer mecanismo de acción. La inserción de la cadena lateral lipófila de N-alquil-p-clorofenilbencil, en amarillo, contribuye a la desorganización de la membrana celular, llevando a la despolarización de la misma y a la muerte celular que, con este antibiótico se produce tanto en fase estacionaria como en la de crecimiento bacteriano.

Como se desprende de la exposición, se trata de una molécula potente y efectiva, frente a la que no existen resistencias por ser nueva, y que acaba con las especies multirresistentes gracias a la versatilidad de su heptapéptido que, no sólo une a D-Ala/D-Ala sino también a D-Ala/D-Lac presente en las cepas resistentes a la vancomicina. Sólo tres pegas:
  • Ha de administrarse parenteralmente. ¿Será posible el desarrollo de un péptido-mimético equivalente que sea administrable vía oral?
  • Debido a su gran tamaño no es activo frente a Gram-, por las dificultades para atravesar la membrana externa que estas bacterias presentan en torno al peptidoglicano. ¿Será posible el desarrollo de un análogo sintético de reducido tamaño que retenga todos estos mecanismos de acción?
  • Como en todo fármaco, los efectos secundarios. Consultar documentación propuesta en la bibliografía (5). 


BILBIOGRAFÍA

(1) http://howshealth.com/staph-skin-infections-pictures-causes-symptoms-and-treatment/

(2) http://www.fotosantesedepois.com/erisipela/

(3) Kim SJ et Al. Oritavancin Exhibits Dual Mode of Action to Inhibit Cell-Wall Biosynthesis in Staphylococcus aureus. J. Mol. Biol., 2008; 377:281293

(4) Allen NE, Nicas TI. Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics. FEMS Microbiology Reviews, 2003; 26:511-532

(5) Markham A. Oritavancin: First Global Approval. Drugs, 2014; 74:1823–1828

(6) Arhin FF. Time–kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Streptococcus pyogenes. International Journal of Antimicrobial Agents, 2009; 34:550–554

(7) Arhin FF, Sarmiento I, Parr TR, Moeck G. Activity of oritavancin and comparators in vitro against standard and high inocula of Staphylococcus aureus. International Journal of Antimicrobial Agents, 2012; 39:159–162

(8) Zhanel GG et Al. New Lipoglycopeptides A Comparative Review of Dalbavancin, Oritavancin and Telavancin. Drugs, 2010; 70(7):859-886. 

sábado, 9 de mayo de 2015

Destripando con buenas intenciones


INTRODUCCIÓN

Rubens. Las tres gracias, óleo, 1639.
Museo del Prado (Madrid)
En las fechas en las que estamos, la gente comienza a plantearse mejoras físicas de cara al verano. Estas semanas estoy atendiendo muchas cuestiones sobre diferentes aspectos relacionados con la “pérdida de peso”: especialidades farmacéuticas disponibles, productos cosméticos, rutinas deportivas, rutinas de alimentación e, incluso, petición de consejo sobre diferentes métodos más invasivos que los anteriores. La escasez de tiempo en el día a día para explicaciones muy detalladas, me ha hecho escribir este post para aquéllas personas que requieran una información más detallada sobre estos temas.

En primer lugar, en esta introducción me gustaría hacer algunas puntualizaciones fundamentales sobre “perder peso”:

1.- ¿Qué es lo que buscamos con “perder peso”?. En general, cuando la gente busca “perder peso”, normalmente está buscando una reducción de la proporción de su masa grasa corporal (de tejido adiposo). Es más, en muchas ocasiones también se está buscando un aumento de la masa muscular lo que, en caso de lograrse, no trae consigo una reducción de peso, aunque sí un aspecto mucho más delgado y esbelto. En relación con esto veremos en los dos puntos siguientes como se relacionan masa muscular y masa grasa (tejido adiposo)

2.- Resultados locales frente a resultados generales. La masa muscular se puede ganar de un modo localizado, por ejemplo: en glúteos, pectorales, etc. Sin embargo la grasa se reduce de un modo generalizado, esto es: en todo el organismo a la vez, salvedad hecha de métodos invasivos como la cirugía y algunos otros no tan radicales que veremos aquí.

3.- Multicausalidad y multiefectividad. En general, la reducción de grasa, para que tenga éxito y sea sostenible en el tiempo, debe de enfocarse desde varias dimensiones a la vez. Por ejemplo: un aumento de masa muscular solapado con un proceso de pérdida de grasa es clave, ya que elevará el metabolismo basal y, consecuencia de ello, nuestro organismo quemará más calorías que antes, haciendo sostenible la pérdida de grasa: consumiremos más calorías mientras dormimos. Téngase en cuenta que el metabolismo basal corresponde al 80% de la demanda de energía de nuestro organismo.

Este enfoque multi incluye en paralelo aspectos variados como son: reducción de la ingesta, entrenamiento, coadyuvantes, costumbres, cultura, etc. De este modo, enfocando el tratamiento desde varios puntos de vista a la vez, no es necesario llegar al extremo con ninguno de ellos, ya que el tratamiento extremo, como se indica a continuación, en muchas ocasiones produce efecto rebote. En este sentido la fitoterapia, que normalmente incluye varios mecanismos de acción para la pérdida de peso en una sola especie vegetal, y todos ellos en concentraciones reducidas, puede ser muy interesante. Es el caso de Camellia sinensis, que aumenta el metabolismo basal (gasto energético) y, además, reduce la absorción de grasas en el tracto digestivo. Es importante hacer notar que, en su empleo para perder grasa, no es suficiente su administración en infusión, sino que es necesario emplear la hoja pulverizada, para proporcionar más concentración de los principios activos. En la farmacia existen  preparaciones encapsuladas de este tipo, de diversos laboratorios de calidad. 

4.- El extremo rebota. Las estrategias de pérdida de grasa no deben llevarse al extremo, ya que se corre el riesgo de sufrir un efecto rebote tras el inevitable abandono de las rutinas incluidas: no se puede estar toda la vida tomando complementos, a dieta, o con un entrenamiento de choque.

Ejemplos de esto son los siguientes:

4.1.- Un exceso de ejercicio aeróbico extenuante, nos puede llevar a ingestas ansiosas que se conviertan en una costumbre y, de las que no sea fácil librarse tras el proceso de choque del adelgazamiento.

4.2.- Un exceso de musculación, si no se hace correctamente, en la medida adecuada, en el momento oportuno y en la localización precisa, puede hacer que parezca que tenemos más grasa. Así el entrenamiento excesivo del músculo recto abdominal o, incluso de los estéticos oblicuos, puede hacer más prominente el abdomen, ya que sobre el músculo hay grasa que, al engrosarse estos músculos, se verá empujada hacia afuera.

4.3.- Un exceso de tiempo sin ingerir nada, entrena a nuestros adipocitos a almacenar reservas (grasa) a la más mínima ocasión y, dado que no se puede estar permanentemente sin comer, la ocasión llegará tarde o temprano.

4.4.- Un exceso de dosis de especialidades farmacéuticas coadyuvantes en el adelgazamiento, puede traer consecuencias indeseables para la salud y, como consecuencia, para la mejora física / estética que se estaba buscando.

En resumen, más vale adoptar una estrategia / rutina de pérdida de grasa asumible, continua durante un periodo de tiempo suficiente e integrada con otras, que adoptar iniciativas llevadas al extremo de un modo aislado durante los periodos reducidos en los que se consiguen soportar. 

5.- No existen milagros que, en poco tiempo y sin esfuerzo, nos proporcionen la figura deseada, ni si quiera el body o chaleco de electroestimulación que se ha puesto tan de moda estos últimos meses, en el campo de la musculación.

Además, y hablando de complementos y especialidades farmacéuticas, existen en el mercado sustancias ilegales muy peligrosas para llevar a cabo procesos de pérdida de peso: salirse de la cadena “autoridades sanitarias – profesionales de la salud”, trae consigo riesgos que pueden hacer pagar caro un proceso saludable como puede ser la pérdida de grasa corporal.

6.- Perder grasa corporal no sólo es un tema de estética, sino que es muy beneficioso para la salud en la prevención y control de patologías como son: hipertensión, hipercolesterolemia, hiperglucemia, riesgo cardiovascular, etc … En cada caso debe de atenderse a las condiciones específicas de la patología de la que se trate la prevención / mejora.

7.- Interiorizar rutinas beneficiosas convirtiéndolas en una costumbre, como es una pauta de "ejercicio de mantenimiento" apropiada o unas costumbres de alimentación sanas, traerá consigo el éxito y la sostenibilidad a largo plazo del proceso pérdida de grasa. De este modo se estará actuando continuamente tras el plan de choque del adelgazamiento. 

Dada la amplitud de los temas de mejora física, y sin ánimo de convertirnos en destripadores, voy a centrar este post en la revisión de las técnicas, procedimientos y enfoques para "perder tripa" más novedosos y que despiertan más interés y consultas en la farmacia. Algunas técnicas no son de farmacia aunque, sin embargo, sí que son fuente de numerosísimas solicitudes de consejo al farmacéutico.


ALGUNAS TÉCNICAS PARA REDUCCIÓN
PERÍMETRO ABDOMINAL


1.- NO INVASIVAS

En general, en este apartado se incluyen rutinas cuyo resultado sobre la reducción del perímetro abdominal es indirecto, mediado por una pérdida de masa grasa que se produce en todo el organismo a la vez 

1.1.- ENTRENAMIENTO MÚSCULO TRANSVERSO ABDOMINAL

Este es una de los pocos enfoques "no invasivos" con efecto directamente de reducción del perímetro abdominal. Como se ha indicado en la introducción, las técnicas fisiológicas de pérdida de grasa, no reducen ésta en una zona concreta, sino en todo el cuerpo a la vez. Sin embargo la técnica que aquí se presenta consiste en un entrenamiento muscular de características algo especiales, que sí que reduce el perímetro abdominal directamente, a continuación se explicará por qué. 

Extraído de (9)
Como se ha indicado en la introducción, en general el entrenamiento muscular engrosa el músculo, desplazando la grasa hacia fuera y dando la impresión de tener mayor porcentaje de la misma en el cuerpo. Es por ello que, salvo en los casos de deportistas con muy bajo porcentaje de grasa, el entrenamiento del músculo recto abdominal (el de “la tableta”), no produce el efecto estético deseado, sino un aumento notable del perímetro abdominal. Igualmente ocurre, aunque no de un modo tan evidente, con el entrenamiento excesivo del músculo oblicuo.

También se ha indicado la importancia del desarrollo muscular en procesos de reducción de grasa, siempre que se haga en la medida adecuada, momento oportuno y músculos apropiados. En este sentido ¿cuál es el músculo abdominal más apropiado para reducir cintura? Hay un músculo en el abdomen cuyo entrenamiento, lejos de engrosar el abdomen, produce un efecto de reducción de cintura; el Transversus abdominus o músculo transverso (MT), que es el más interno (ver esquema).

¿Cómo se entrena este músculo?. Clásicamente este músculo se ha entrenado mediante ejercicios isométricos, que consisten en resistir muscularmente un tiempo en determinadas posiciones forzadas. Estos ejercicios, por lo menos desde mi punto de vista, son muy duros de ejecutar, puesto que se está “sufriendo” en una determinada posición sin moverse; y el movimiento ayuda a soportar el estrés del ejercicio. Recientemente he descubierto algunos ejercicios que también entrenan adecuadamente el MT, pero con movimiento. En este sentido me han gustado mucho las posibilidades que ofrece el TRX (ver mi tuit sobre ello): permite una grandísima variedad de ejercicios, muchos de los cuales se enfocan en el MT. Se trata de una técnica divertida y motivante. Pueden verse en YouTube interesantes videos sobre cómo ejecutar estos ejercicios: https://www.youtube.com/watch?v=dg94esfOvNI

TRX. Extraído de (8)

Otro modo clásico de entrenar el MT es utilizando la “bola suiza” (4). También existen numerosos recursos audiovisuales en internet sobre como ejecutar estos ejercicios. 

Bola Suiza. Extraído de (7)


Existen otros entrenamientos que potencian el MT aunque involucran muchos otros grupos musculares, siendo mucho más generales que los indicados más arriba: se trata de Pilates y CrossFit. Para este último hace falta estar en muy buena forma física.

1.2.- TÉCNICAS GENERALES BASADAS EN LA UTILIZACIÓN DE COADYUVANTES

Se trata de técnicas indirectas, que reducen el perímetro abdominal por medio de la reducción de grasa en todo el organismo. Me remitiré aquí al resumen de especialidades farmacéuticas que publiqué en mi post "El placer de lo prohibido", y cuyo resumen transcribo tal cual a continuación:

Extraído de http://blog.farmazia.net/2015/03/el-placer-de-lo-prohibido.html

Me detendré más en uno de los fármacos sobre el que más indicaciones se solicitan, como es el orlistat, presente en especialidades farmacéuticas que contienen dosis unitarias de 60 mg bajo nombres como Allí® u Orliloss®, dispensables bajo indicación farmacéutica, sin necesidad de prescripción médica. También existen especialidades que contienen dosis unitarias de 120 mg como son Xenical® u Orlistat Sandoz®, que están sujetos a prescripción médica.

Químicamente se trata de un inhibidor enzimático de la lipasa pancreática, que es una enzima hidrolasa basada en residuos de Serina. ¿Por qué se quiere inhibir esta enzima con orlistat?. Para responder a esta pregunta es necesario tener claro cómo se produce la digestión de grasas. Estas grasas o triglicéridos (TG) no pueden ser absorbidas directamente en el intestino por el enterocito de la pared intestinal, sino que es necesario que se rompan en moléculas más simples como son: ácidos grasos y monoglicéridos (MG). Esta labor de rotura la realiza la enzima lipasa pancreática, secretada por el páncreas al lumen intestinal, y que el fármaco orlistat se encarga de neutralizar. El resultado de la neutralización es que las grasas no son rotas y, por lo tanto, no pueden ser absorbidas, viajando tal cual hacia el final del intestino, lo que justifica parte de los efectos secundarios del orlistat.

Nota: realmente la lipasa pancreática no actúa sola para romper las grasas, sino que es necesaria la participación de otras biomoléculas como son las sales biliares, que emulsifican las grasas en el lumen gastrointestinal para que expongan una mayor superficie de contacto al ataque de las lipasas. Además también es importante la colipasa, que ayuda a la lipasa a fijarse a las pequeñas gotas de grasa en las que las sales biliares emulsionan las grasas.

La efectividad del orlistat en la pérdida de grasa corporal es bastante elevada. Esta alta efectividad hace que determinados micronutrientes liposolubles como son determinadas vitaminas, que están disueltos en la grasa, sean absorbidos en menor cantidad, siendo aconsejable suplementarlos con complementos vitamínicos cuando se esté en tratamiento con orlistat. Evidentemente estos complementos no deben de tomarse cuando se esté bajo los efectos del fármaco.

Por otro lado, a parte de la lista de efectos secundarios y riesgos que aparece en el prospecto, los más frecuentes son los gastrointestinales:
  • Molestias en la tripa del tipo retortijones, flatulencias y calambres abdominales, especialmente en los primeros días de tratamiento. Estas suelen desaparecer conforme se avanza en el mismo.
  • Facilidad en la defecación que, en algunos casos, puede llegar a la incontinencia. Ello se debe a la capacidad lubricante de las grasas no digeridas que, como se ha indicado antes, viajan tal cual al extremo del intestino.  Realmente es más fácil que ocurran estos efectos con las dosis de 120 mg de Xenical. Si se utiliza la dosis de 60 mg, la incidencia de este efecto adverso es menor. Por otro lado, en muchas ocasiones puede no ser necesario administrarse tres cápsulas diarias como se indica en el prospecto, sino que puede ser suficiente con dos, cada una de ellas con una de las dos comidas principales del día; esto dependerá de cada caso particular. En el caso de 2 cápsulas de 60 mg al día, la incidencia es todavía menor. 
  • Cambio en la coloración y consistencia de las heces. Al presentar mayor porcentaje de grasas, éstas tienen consistencia más líquida y van  acompañadas de un color anaranjado, debido a los pigmentos que pueden llevar disueltos las grasas. 
En el caso de que no se quieran asumir los efectos secundarios y precauciones en el uso de orlistat, ¿existen soluciones fitoterapéuticas alternativas para inhibir la absorción de grasa?. La respuesta es sí y también que, en general, los efectos secundarios y precauciones son menores que con el orlistat. Sin embargo la efectividad también es notablemente menor. Algunas de estas soluciones fitoterapéuticas son (12): Camellia sinensis (Té), Caulerpa taxifolia (un alga marina), Panax japonicus (una variedad de Ginseng), Salacia reticulata, Nelumbo nucifera, determinados metabolitos presentes en bacterias del género Streptomyces spp, etc. De hecho, el mismo orlistat es una variante sintética de un metabolito encontrado en Streptomyces toxytricini. Algunas de estas especialidades fitoterapéuticas están disponibles en farmacia en la forma farmacéutica apropiada a su empleo para reducción de grasa.

Una curiosidad en cuanto al mecanismo químico del orlistat es su gran parecido con el de antibióticos betalactámicos como es la penicilina. Ambas moléculas bloquean una enzima hidrolasa de serina: la lipasa pancreática, en el caso de orlistat, y la transpeptidasa de la pared bacteriana, en el caso de la penicilina. El orlistat lo hace gracias a la reactividad de su anillo beta-lactona y la penicilina gracias a la reactividad del anillo beta-lactama. A continuación esquematizo las analogías del proceso químico inhibitorio de ambas moléculas.


Curiosa analogía entre los aspectos químicos del mecanismo de acción de orlistat y antibióticos β-lactámicos
Elaboración propia

1.3.- TÉCNICAS GENERALES BASADAS EN LA DIETA

Otra técnica indirecta como la anterior. Se trata de practicar una reducción de la ingesta de calorías de modo que ésta resulte en un porcentaje inferior a las necesidades energéticas del individuo, aspecto que debe de ser calculado específicamente para la persona a través de modelos como son: Intitute of Medicine, Harris y Benedict, WHO/FAO. Por lo tanto, la dieta que se prescriba debe de ser específica para el individuo de que se trate, y debe de hacerse por los profesionales facultativos adecuados.

Valen aquí una serie de indicaciones generales como son:
  • Proporcionar los nutrientes necesarios a través de una dieta baja en calorías plantea un reto que debe de resolverse, entre otras, evitando alimentos de baja densidad energética como son azúcares sencillos, grasas y alcohol (calorías vacías).
  • Reducir la ingesta no significa no comer o estar mucho tiempo sin comer, sino realizar el número de comidas idóneo al día, unas 5, pero incluyendo menor cantidad en cada una que de costumbre; de modo que la ingesta total de calorías sea menor que el gasto.
  • Para lograr esta reducción de calorías sin reducir la variedad de alimentos y su equilibrio, es útil adoptar un enfoque basado en la utilización del tamaño apropiado de la ración de cada alimento que, en muchas ocasiones está distorsionado. 

1.4.- TÉCNICAS BASADAS EN EL EMPLEO DE PRODUCTOS COSMÉTICOS.

Esta es una técnica directa. En general el componente activo de la mayoría de productos cosméticos empleados para reducir acumulaciones de grasas son metilxantinas como la cafeína, teofilina o aminofilina, debido a sus propiedades inhibitorias de la fosfodiesterasa, que vía incremento del AMP cíclico intracelular, potencian los procesos lipolíticos en el adipocito. Las preparaciones que contienen estos principios activos suelen ir acompañadas además de otros componentes como son (11):
  • Sustancias rubefacientes (verbena, te verde, nuez de kola), que activan la circulación superficial y el drenaje linfático, para facilitar la salida de los productos de la lipolisis del dejido adiposo. Además muchas de estas sustancias también contienen metilxantinas de liberación prolongada.
  • Antioxidantes protectores de las membranas celulares, que eviten el daño y mantengan la piel en buen estado. 
  • Excipientes tecnológicos que facilitan la penetración de la barrera del estrato córneo por las metilxantinas, para que puedan alcanzar su lugar de acción: el tejido adiposo. Es el caso de las microesferas, que duplican la capacidad de penetración de la cafeína (10). 
  • Retinoides que incrementan el contenido de colágeno y otros glucosaminoglicanos GAGs, para corregir las irregulares de la piel debidas a la grasa y proporcionar elasticidad.
Sin embargo la eficacia de estos productos cosméticos es modesta, precisamente por su limitada capacidad de penetración. No obstante son útiles en combinación con otras iniciativas para perder grasa. 

2.- ALGO INVASIVAS

No voy a entrar en este post a tratar técnicas totalmente invasivas como son la liposucción o la lipoescultura; sin embargo trataré algunas técnicas no tan invasivas, que actualmente están muy en boga y de las que se solicita consejo en no pocas ocasiones. En contraste con algunas de las técnicas del epígrafe anterior, todas ellas actúan directamente sobre la zona a reducir. 

2.1.- LIPOLISIS POR INYECCIÓN

Consiste en la destrucción de los adipocitos mediante inyección en el tejido adiposo de un detergente que destruya su membrana de fosfolípidos, y de un agente que emulsione el contenido del adipocito destruido y que estimule la lipolisis enzimática de grasas que contiene, para facilitar su movilización y eliminación a través de los correspondientes procesos fisiológicos: drenaje linfático de los productos generados, destrucción enzimática de las grasas (triglicéridos) a ácidos grasos más glicerol, invaginación de las grasas por las células espumosas o foam cells del sistema inmunitario (un tipo de macrófago que capta las grasas) (2)

El componente clave de estas soluciones es el detergente, normalmente desoxicolato sódico como en el caso de Aqualyx o Lipostabil; se trata de una de las sales biliares secretadas por nuestro organismo como coadyuvante para la digestión de grasas, de las que se ha hablado anteriormente. Aunque este agente también actúa como emulsificante, en ocasiones se añade también uno como es la fosfatidilcolina, que además es inductor de la lipolisis de las grasas. Las diferentes fórmulas varían ligeramente en la composición de estos dos fármacos. Por otro lado, ya en la clínica, el profesional sanitario puede utilizar vasodilatadores / anestésicos locales como son la lidocaína o bupivacaína. El objetivo de estos es reducir el dolor y la molestia, así como facilitar la distribución de la solución. Sin embargo su empleo por profesionales especializados es clave, ya que aunque los vasodilatadores facilitan la distribución de la solución, un exceso de los mismos puede hacer que la solución migre demasiado rápido del lugar de inyección y que aparezcan efectos secundarios.

Aunque es un proceso que trae consigo una reacción inflamatoria importante, debido a necrosis celular que se produce en el adipocito, y a que los desechos del mismo no se retiran por medios mecánicos sino que permanecen in situ hasta que el organismo la elimina por medios fisiológicos, es menos traumático que otros procedimientos más invasivos como pueden ser la liposucción o la lipoescultura. Sin embargo la indicación de la inyección lipolítica se limita a acumulaciones localizadas de grasa blanda no fibrosa de espesor considerable, no siendo apta en general para acumulaciones extensivas de grasa, especialmente si estas son de reducido espesor. Concretando, las aplicaciones son: lipomas, deformidades postliposucción, irregularidades por celulitis, deformidades postinjerto, cicatrices deprimidas en una matriz de tejido graso prominente y eliminación de acumulaciones naturales de grasa localizada.

Entre los riesgos de este técnica, que en general están motivados por una mala ejecución de la misma debido, por ejemplo, a que no sea realizada por un profesional facultativo (cirujano), están: pérdida de tejido cutáneo (necrosis, ulceración), telangiectasias, daño muscular, daño a los nervios, etc. Estos errores de ejecución normalmente consisten en: utilización de una concentración inadecuada del producto, inyección en un estrato equivocado, espaciamiento inadecuado de los puntos de inyección, exceso de compresión postoperatoria, etc. Sin embargo es una técnica bastante efectiva, aunque no tan espectacular como la lipoescultura o la liposucción. Es mucho más efectiva que las técnicas que se exponen a continuación. 

2.2.- ADIPOSTRESS

El tejido adiposo constituye una reserva energética del organismo que puede incrementarse mediante el almacenamiento de grasas en el mismo (lipogénesis), en situaciones de superávit energético, o que puede ponerse a disposición del organismo para satisfacer sus requerimientos energéticos, en situaciones de déficit energético (lipolisis). Ambos procesos, crecimiento del tejido adiposo por hipertrofia del adipocido, y la lipólisis, están controlados principalmente por las hormonas siguientes: insulina (antilipolítica), glucagón (lipolítica), noradrenalina (lipolítica) y adrenalina (lipolítica). El adipostress consiste en potenciar los procesos lipolíticos de los adipocitos con el objetivo de reducir su tamaño, sin destruirlo. Dos procedimientos conocidos son la mesoterapia lipolítica (ML) y la electroestimulación lipolítica (EEL). Sus ventajas sobre técnicas de destrucción de adipocitos como la vista en el punto anterior, es su baja incidencia de inflamación, al no producirse la necrosis del adipocito. Por el contrario, su principal desventaja respecto del anterior procedimiento es una menor profesionalización y estandarización de las técnicas y unos resultados más pobres.

La ML consiste en la inyección intradérmica de sustancias promotoras de lipolisis como son: isoproterenol, aminofilina, yohimbina, extracto de meliloto, de eficacia probada en ensayos clínicos (6). A pesar de la costumbre de utilizar anestésicos locales como lidocaína en estos tratamientos, con el objetivo de reducir el dolor, existe evidencia científica en contra de hacerlo (6) por su potencial inhibitorio de la lipolisis, que es lo que se quiere conseguir. Su indicación es en la reducción de zonas de grasa localizada. 

EEL. Uno de los eventos que dispara los procesos lipolíticos en el organismo es la estimulación hormonal adrenérgica del tejido adiposo por noradrenalina o glucagón, cuya cascada celular de transducción de señales trae consigo una despolarización de la membrana del adipocito (3); al revés que ocurre en la cascada de transducción iniciada por la insulina, que trae como consecuencia la hiperpolarización de la membrana. Dado el carácter electrostático de las condiciones de polarización de la membrana, esta técnica trata de emplear la electroestimulación (EEM) para inducir unas condiciones en la membrana del adipocito que sean similares a las que produce la noradrenalina para, de este modo, tratar de ocasionar el mismo efecto, que es la potenciación de los procesos lipolíticos en el adipocito, con su subsiguiente reducción de tamaño. Para ello es clave encontrar el patrón de estimulación eléctrica que sea efectivo para lograr este objetivo. Experimentalmente se ha logrado este objetivo en condiciones in vitro utilizando diferentes patrones de corriente (3). Existen muy pocas experiencias con este tipo de experimentos, y ninguna fiable con el mismo tipo de ensayos in vivo. En la situación in vivo se presenta además una problemática adicional, y es que las corrientes y diferencias de potencial inducidas por el patrón electroestimulatorio alcancen el tejido adiposo y produzcan el mismo efecto que in vitro.

Efectos del glucagón en el adipocito. Elaboración propia

En la práctica in vivo se produce además un problema adicional, y es que el patrón de electroestimulación utilizado no estimule otras estructuras produciendo efectos laterales que impidan la aplicación de la técnica con el objetivo de producir adipostress. Un ejemplo de estos procesos laterales puede ser la contracción involuntaria de los músculos abdominales. De hecho la utilización de intensidades muy altas de adipostress con el EEM, puede producir fenómenos de contracción abdominal no deseados, que impide aplicar la técnica a estas intensidades por la posible aparición de contracturas musculares.


Electroestimulador con programa de adipostress que he estado probando para la redacción de este post.  




BIBLIOGRAFÍA


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