viernes, 13 de febrero de 2015

Formulación magistral y la Regla 95/5

Este post fue escrito el 13/02/2015 y se ha actualizado con nueva información el 12/02/2016.
Dicha nueva información está resaltada e indicada en el texto, al final del post.

INTRODUCCIÓN


Como celebración de la reciente certificación de mi farmacia para elaboración de fórmulas magistrales a terceros y del lanzamiento en paralelo de nuestro sistema de gestión del laboratorio, MyLab, diseñado por nuestro equipo para asegurar la trazabilidad, he decidido dedicar este artículo a hacer una revisión sobre la formulación magistral, enfocándome en su indicación y nichos terapéuticos en los que aporta valor.

Programa MyLab.com, para gestión del laboratorio incluyendo trazabilidad, desarrollado por nuestro equipo.

La alusión a la Regla 95/5 que hago en el título puede parecer curiosa e, incluso, familiar a los que estén acostumbrados a manejar la estadística. Realmente lo que nos es familiar es la Regla 80/20, con la que frecuentemente aludimos a comportamientos de carácter aleatorio que siguen la Ley de Pareto. Sin embargo, en este caso, se trata de una ocurrencia mía por analogía con la anterior, que me ha venido bien para resumir conceptos esenciales del caso que nos ocupa, de una manera gráfica, mnemotécnica y por todos conocida. Veremos por qué.  


Previamente a explicar los nichos terapéuticos en los que aporta valor la formulación magistral, hablaré de las diferencias en cuanto a proceso productivo, entre un laboratorio industrial y un servicio de farmacia.

Trabajando en mi laboratorio
En general los laboratorios industriales adoptan un modelo productivo de fabricación contra stock, con tecnologías que aportan economías de escala y economías de alcance en la fabricación de grandes lotes que, tras su fabricación, serán almacenados: primero en los almacenes de producto terminado del laboratorio, luego en los de la cadena de distribuidores y transportistas y, finalmente, en la oficina de farmacia o servicio farmacéutico hospitalario. El tamaño de la organización y estructura de los laboratorios industriales, trae consigo que los cambios de la línea de producción para pasar de fabricar un producto a fabricar otro, se traduzcan en considerables costes fijos (no dependientes del número de unidades fabricadas) que, los "controllers" de los laboratorios, especialmente aquéllos que utilizan sistemas de imputación de costes ABC (Ativity Based Costing), conocen bien. Es por ello que los laboratorios industriales no compiten en tener un surtido de dosificaciones / excipientes / combinaciones de principios activos que cubra las necesidades del 100% de los pacientes, ya que con su sistema productivo sería inviable, por requerir numerosos cambios en la línea. Es un sistema productivo que es eficiente fabricando gran cantidad de unidades de un surtido estrecho de especialidades, conformándose así con satisfacer a un 95% de los pacientes, los casos "normales"; es el concepto de medicamento-estadístico, al que se tiene que "adaptar" el paciente ... pero ¿qué pasa con el 5% restante?, el que necesita que el fármaco se adapte a él. Para satisfacer sus necesidades terapéuticas contamos con un sistema personalizado de preparación de especialidades, que es la formulación magistral. La flexibilidad estructural de un servicio farmacéutico o de una oficina de farmacia, en comparación con un laboratorio industrial, hace que sea posible adoptar un sistema productivo JIT (Just In Time), en el que se elabora bajo pedido una especialidad "a medida" destinada a ser utilizada inmediatamente, apenas pasando tiempo en el almacén.



¿Qué pasa con el 5% restante?, que los matemáticos modelizan a través de la "teoría de colas". En farmacia lo atendemos a través de la "formulación magistral".

Estos hechos proporcionan un valor a la formulación magistral que se disecciona en el siguiente epígrafe. Este valor terapéutico, junto con una seguridad y calidad comparables a las obtenidas en laboratorios industriales, gracias a regulaciones como (14), que delimita perfectamente el ámbito de la formulación magistral y las materias primas utilizables, y (10), que establece unas normas de correcta fabricación, hacen de la formulación magistral una pieza clave en la terapéutica de hoy en día.

El valor de la formulación magistral.

El valor que aporta la formulación magistral reside, sobre todo, en: la cobertura de vacíos terapéuticos,  la personalización de la medicina, la racionalización de la utilización de fármacos y en el amplio espectro de tecnologías utilizable.

Esquema de elaboración propia
1.- Personalización de la medicinaEl modelo de elaboración flexible JIT utilizado en la formulación magistral, hace posible la utilización de cualquier esquema de dosificaciones / excipientes / combinaciones de principios activos. Así se consigue un alto nivel de personalización de la medicina, del que a continuación se citan algunos ejemplos:   

1.1.- Personalización e individualización de dosis, en casos en los que el facultativo prescriptor quiere proceder mediante ajuste progresivo de dosis, evaluando la respuesta al fármaco conforme se varía la misma.

1.2.- Selección de excipientes en casos particulares en los que, los utilizados por la industria  de modo masivo, producen alergias o intolerancias a un grupo reducido de población.

1.3.- Elaboración de placebos bajo una forma farmacéutica determinada, en los casos en los que esto esté indicado.

1.4.- Formulaciones muy específicas. Como se ha indicado en la introducción, la fabricación industrial de especialidades farmacéuticas no cubre el 100% de las necesidades de los pacientes, por motivos económicos. Las formulaciones para usos muy específicos, en general se quedan fuera. Son de destacar aquí, entre otras: 
  • las preparaciones pediátricas, como son jarabes de omeprazol o de ranitidina. Aspectos clave en este caso son, tanto la continua variación de dosificaciones especiales necesaria en función las distintas fases de desarrollo infantil, como los aspectos fisiológicos específicos de las mismas (dificultad para tragar, gusto, etc).
  • las geriátricas, tanto atendiendo a aspectos de dosificación especial por motivos fisiopatológicos (por ejemplo insuficiencias) como a aspectos fisiológicos (dificultades para tragar, etc).
  • las formulaciones tópicas para el tratamiento de patologías en la piel, de tan amplia casuística en cuanto a dosificación y combinación de principios activos, que requieren frecuentemente su formulación magistral. Tal es el caso del acné, rosácea, dermatitis, psoriasis, patologías de la mucosa oral (los principios activos requieren de excipientes muy específicos), alopecia androgénica, patologías de pigmentación de la piel, etc. (15)
  • Formulaciones de farmacia hospitalaria como son citostáticos, utilizados en el tratamiento de neoplasias que, debido a su estrecho margen se formulan específicamente para cada paciente teniendo en cuenta parámetros como son su peso y superficie corporal. 
1.5.- Por las mismas razones expuestas anteriormente, la flexibilidad del sistema JIT de la farmacia ha hecho posible la utilización dinámica de combinaciones de principios activos inexistentes en la industria y que han demostrado ser de utilidad, como por ejemplo la codeína con ibuprofeno en su momento, que fueron introducidas inicialmente a través de formulación magistral en farmacia; posteriormente, probada su amplia utilidad, han sido incorporadas por los laboratorios industriales, eso sí, en un número limitado de dosificaciones.  

2.- Racionalización en la utilización de fármacos, en línea con la ley 29/2006 (14). Evita los excedentes domiciliarios y la automedicación, al prepararse cada vez la cantidad precisa, para su utilización inmediata.

3.- Cobertura de vacíos terapéuticos.  

3.1.- Preparación de fórmulas magistrales con dosis equivalentes de especialidades que ya han sido retiradas o que se encuentran en situación de desabastecimiento, pero que aún sirven a un grupo reducido de pacientes.

Nota: he hablado de "grupo reducido de pacientes" o similar con fines expositivos, pero la formulación magistral está dirigida a cada paciente concreto, art. 8.i de (14). 

3.2.- Preparación de formulaciones clásicas que a la industria no compensa económicamente fabricar, como es el sulfato de cobre para el tratamiento de infecciones herpéticas.


3.3.- Otro campo interesante por desarrollar es en el tratamiento de enfermedades huérfanas, en las que el lanzamiento de especialidades en lotes muy reducidos para tratar a un grupo muy pequeño de pacientes, no es viable económicamente para los laboratorios industriales; es por ello que, en los casos en los que la industria lanza este tipo de especialidades, es siempre con apoyo de la Administración Pública. Así, la formulación magistral puede jugar un papel clave en este campo.

Llevado a un extremo para entenderlo piénsese, por ejemplo, en la posible formulación magistral de la controvertida talidomida en forma farmacéutica y dosificación apropiadas para el tratamiento de lesiones leprosas (12,13) en los focos endémicos.

3.4.- Investigación y ensayos clínicos ya que, en este caso, al no existir producción industrial de una especialidad que vehicule las dosis de principio activo a ensayar, es necesario formularla extemporáneamente en laboratorios y hospitales para poder utilizarla en investigación preclínica y en ensayos clínicos.  

4.- Amplio espectro de tecnologías utilizable. 

El hecho de que las fórmulas magistrales sean preparaciones extemporáneas, no sujetas a almacenamiento, hace que:
  • En primer lugar, no sea necesario el empleo de conservantes, antioxidantes potentes, estabilizantes, etc, al menos en la medida en que se requieren en especialidades industriales. De este hecho se deriva la menor necesidad de excipientes no directamente funcionales desde el punto de vista farmacocinético.
  • Debido a lo anterior, la cantidad de incompatibilidades entre los componentes de una fórmula es menor, pudiendo utilizar un abanico más amplio de los mismos que en el caso de especialidades industriales. Esto hace que pueda satisfacerse mejor una casuística fisiológica particular de un paciente.
  • La inmediatez en la utilización de las fórmulas magistrales, así como la ausencia de tiempo de almacenamiento, hace que sea posible el empleo de excipientes farmacocinéticamente funcionales pero de vida corta que, de otro modo, no podrían emplearse a pesar de su indicación en muchos casos.
Dadas las grandísimas posibilidades que ofrecen hoy en día los excipientes en la vehiculización de principios activos para condiciones o aplicaciones muy específicas (5), se puede entender la importancia de esta ventaja de la formulación magistral.



5.- Lucha contra la especulación en precios de medicamentos. [Actualización añadida el 12/02/2016.] 

A continuación voy a hablar de otro de los valores y funciones de la formulación magistral, puesta de manifiesto recientemente en USA tras los sucesivos desmanes ocasionados por agentes-no-pertenecientes-al-sector-sanitario-pero-que-entran-él-vía-capital (ANPSS) gracias a operaciones de M&A, y que han traído consigo movimientos en los precios de los medicamentos que afectan peligrosamente a los pacientes. Baste citar lo sucedido con los medicamentos Thiola y Daraprim en 2014 y 2015, ambos objeto de subidas de precio del 2.000 % y 5.500 % (dos mil y cinco mil quinientos por ciento) como estrategia de su CEO (Consejero Delegado del Consejo de Administración) Shkreli; sobre estos sucesos he publicado varios tuits en mi cuenta. Estos medicamentos, a pesar de ser clave en el tratamiento de pacientes con cistinuria y toxoplamosis respectivamente, no cuentan con suficiente competencia de genéricos como ocurre con medicamentos para otras dolencias, ya que la escasa demanda de los mismos no hace atractivo ese nicho de mercado para los laboratorios de genéricos. De la explicación de la regla del 95/5 con que he introducido el tema, ya se puede entender por qué. Sin embargo no ocurre así con respecto a los laboratorios de formulación magistral, mucho más flexibles ... 

... así la agrupación de farmacias de formulación magistral Imprimis se ha constituido en garante del precio de esos medicamentos en USA, ofreciendo Daraprim a 1$/cápsula frente a los 750$/cápsula que alcanzó tras la subida. Actualmente está trabajando en el mismo sentido con Thiola. Notable diferencia, que proviene del hecho de que los formuladores magistrales somos profesionales sanitarios, con sensibilidad hacia el paciente; Shkreli no. 

Inicialmente el objetivo de los laboratorios de formulación magistral no es este, sino los citados más arriba (puntos 1 a 4). Sin embargo su presencia supone una garantía en este sentido ya que podemos formular preparados con cualquier fármaco aprobado sin necesidad de un trámite de aprobación con ensayos clínicos, etc. En esto se ha basado la estrategia utilizada por Imprimis: han fabricado una fórmula magistral con un principio activo aprobado, siendo competencia directa de las marcas anteriormente indicadas y mucho más barato; además, la flexibilidad de estos laboratorios formuladores ha permitido actuar rápido tras la subida. ¿Sería posible una respuesta similar en España?. En principio sí, con "peros":

1.- Aunque el artículo 42.2 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, posibilita la realización de formulaciones magistrales con cualquier fármaco aprobado en España, no sería posible hacerlo espontáneamente para luchar con un panorama de precios especulativos, sino sobre receta médica. La formulación espontánea sólo está contemplada legalmente para preparados oficinales, y no para fórmulas magistrales en general.  

2.- En el caso de existir en la farmaindustria productos equivalentes, mismo caso de Imprimis con Thiola y Daraprim en USA, sería necesario solicitar una autorización a la Autoridad Sanitaria competente para hacerlo (ej, Consejería de Sanidad de la CC.AA), ya que no tiene sentido formular algo que ya existe en el mercado. Sin embargo este es un proceso administrativo relativamente rápido, que estaría justificado por "precios abusivos".  

COMO CONCLUSIÓN decir que, gracias a esta práctica de Imprimis, esos ANPSS, que cambiaron sus galeones por las oficinas en los rascacielos de Las Citys, lo tienen algo más difícil para trapichear en el mercado de los medicamentos.

Bibliografía


(1) M.E. Aulton. "Pharmaceutics. The science of dosage form and design", second edition, Churchill Livingstone 2001. 
(2) M.E. Aulton. "Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines", second edition, Churchill Livingstone 2013.
(3) Sinko P.J., Singh Y. "Martin’s physical pharmacy and pharmaceutical sciences. Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the Pharmaceutical Sciences", sixth edition, 2011.
(4) Attwood D., Florence A.T. "Physical Pharmacy". Pharmaceutical Press (PhP), 2008.
(5) Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E. "Hadbook of pharmaceutical excipients", sixth edition. Pharmaceutical Press (PhP), 2009. 
(6) Gad, S.C. "Pharmaceutical manifacturing handbook. Production and processes". Wyley, 2008.
(7) Cole G.C. "Pharmaceutical Production Facilities: Design and Applications". Informa Healthcare, 1998.
(8) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. "Formulario Nacional", primera edición, revisada y actualizada, Ediciones Díaz de Santos, 2007.

(9) Consejo Europeo. "European Pharmacopoeia 7.0" seventh edition, 2011.
(10) Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas de correcta elaboración y control de calidad de formulas magistrales y preparados oficinales.
(11)  Alison Brayfield. "Martindale: The Complete Drug Reference", thirty eight edition. Pharmaceutical Press (PhP), 2014.
(12) Wilcock A., Twycross R. "Therapeutic Reviews. Thalidomide". Journal of pain and symptom management, 201141(1): 140-145. 
(13) Franks M.E., McPherson G.R., Figg W.D. "Thalidomide". The Lancet, 2004, 363:1.802-1.811.
(14) Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

(15) Sánchez-Regaña M, Llambí-Mateos F, Salleras-Redonneta M, Iglesias Sanchoa M, Collgros Totosausa H y Umbert-Milleta P. La formulación magistral en la terapéutica dermatológica actual. Actas Dermo-Sifiliográficas, 2012; 104(9):738-756.
  
 

 





2 comentarios:

  1. Pues sería una buena solución. Si es posible....a qué esperan?

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    1. Buenos días Neska. Es una solución que ha funcionado en casos como el que he descrito, en los que precios abusivos derivados de prácticas poco éticas comprometen el acceso a medicamentos por parte de determinados pacientes. Esta solución ha sido posible gracias a la actuación de laboratorios de formulación magistral, que siempre están dirigidos por profesionales sanitarios, comprometidos por unas normas deontológicas bien definidas entorno al paciente; no siendo este el caso de algunos de los grandes laboratorios industriales, como los titulares de Thiola y Daraprim.

      Sin embargo este es un caso curioso, de funcionamiento por excepción en una situación urgente que así lo requiere, no siendo esta una función normal de la formulación magistral.

      Un saludo.

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