miércoles, 29 de octubre de 2014

Indicaciones sobre fitoterapia.

A continuación ampliaré y detallaré algunos aspectos interesantes sobre fitoterapia dirigidos a aquellos oyentes del programa de Radio Vallekas, Historias de Mayores, que quieran profundizar sobre este tema, tratado allí el día 31/10/2014. Además he aprovechando la redacción de este artículo para incluir algunos detalles técnicos que pudieran ser de interés también a profesionales sanitarios.

Aspectos Básicos
La fitoterapia consiste en la utilización de plantas y sus derivados en el tratamiento y prevención de enfermedades. Es importante indicar aquí que la fitoterapia no solo se trata del empleo de órganos de plantas triturados o pulverizados, como es el caso del empleo de hoja de Olea europea pulverizada, por ejemplo en Arkocapsulas®, sino también del empleo de principios activos sintetizados por especies vegetales, extraídos de las mismas por medio de distintos procedimientos y dispersados en un vehículo adecuado que asegure su efectividad y seguridad. Este sería el caso del empleo de estilbenos que, para ser efectivos y producir sus efectos antioxidantes y de prevención de la salud, deben de administrarse en altas concentraciones. Como quiera que no es posible la administración de tales dosificaciones a base de consumir las especies vegetales correspondientes (Vitis vinifera), los laboratorios que fabrican especialidades a base de estilbenos, como es Revidox®, los extraen de las especies vegetales correspondientes, los concentran y los dispersan en el vehículo adecuado para poder ejercer sus acciones beneficiosas. Otro ejemplo sería la administración de licopenos, que son escasamente asimilables a partir de sus fuentes vegetales. En este caso los laboratorios fabricantes extraen los licopenos de las especies vegetales indicadas (Solanum lycopersicum) y las administran a través de excipientes que facilitan su bioasimilación, y por lo tanto, su efecto. Es el caso de Densilogy®. En otros casos, la existencia de una matriz tóxica en el vegetal, también hace necesaria la extracción de los principios activos con función terapéutica para administrarse separadamente de los tóxicos. Este podría ser el caso de las kawalactonas y metisticina presentes en Kawa kawa (Piper methysticum), de propiedades ansiolíticas entre otras, si se llegara a demostrar la sospecha de toxicidad hepática de algunos otros componentes de esta especie vegetal.

Fitoterapia vs. Terapia convencional.
También es importante destacar lo impropio de la diferenciación, desde el punto de vista terapéutico, entre fitoterapia y terapia convencional. En la terapéutica de hoy en día, los facultativos que nos dedicamos a la salud utilizamos indistintamente diferentes especialidades terapéuticas para tratar la enfermedad, independientemente de si son fitoterapia o terapia convencional. Así la fitoterapia tiene indicaciones propias en el tratamiento de numerosas patologías, como la tienen las especialidades tradicionales y, en no pocas ocasiones se emplean conjuntamente de un modo sinérgico, como es el caso de muchas enfermedades crónicas.

Más interesante es en cambio la distinción entre fitoterapia y terapia convencional desde el punto de vista de su origen, en un caso natural y en otro sintético, con las correspondientes implicaciones en aspectos productivos, logísticos y de suministro de tales especialidades. Ello hace que existan características regulatorias específicas para las especialidades fitoterapéuticas como es la existencia de la categoría de los medicamentos tradicionales basados en plantas (MTPs), en los que el regulador da solución a un problema específico de las especialidades fitoterapéuticas como es la dificultad del ensayo clínico.

Y, en relación con la regulación hay que indicar que las especialidades fitoterapéuticas pueden encontrarse en la farmacia en cuatro categorías:
  • Especialidades convencionales.
  • Especialidades farmacéuticas publicitarias (EFPs).
  • MTPs.
  • Nutrición saludable.  Esta última no es un medicamento y, por lo tanto, no tiene una referencia terapéutica demostrada.

Indicaciones


En general, la indicación terapéutica de la fitoterapia emana de las propias características del origen de estas especialidades, que son las especies vegetales. En este sentido hay que decir que para desempeñar cada una de sus funciones fisiológicas, las plantas sintetizan un amplio abanico de principios activos, cada uno de ellos en bajas concentraciones, que actúan sinérgicamente en el desempeño de estas funciones fisiológicas. Esto las caracteriza, desde el punto de vista farmacológico como:

  •        Poseedoras de un gran abanico de principios activos
  •        Cada uno de los cuales se encuentra muy diluido. 
Veamos las implicaciones terapéuticas de estas dos afirmaciones:

En primer lugar, la composición a base de principios activos a bajas concentraciones hace que, en general, la tolerancia sea buena. En general son especialidades que se pueden tomar durante largos periodos de tiempo debido a su baja incidencia de efectos secundarios.  Esto hace que la fitoterapia sea apta  para el tratamiento de enfermedades crónicas, en las que al actuar como coadyuvante de especialidades convencionales normalmente utilizadas en su tratamiento, puede reducir (que no eliminar) la necesidad de éstas, con la consiguiente reducción de los efectos secundarios. El mismo comentario es válido para el empleo de especialidades fitoterapéuticas en la prevención y en la promoción de la salud.

En segundo lugar hay que decir que, debido al gran abanico de principios activos presente en las especies vegetales que se utilizan en fitoterapia, ésta supone un tratamiento multifactorial de diversas patologías. Esto significa que en muchos casos una sola especialidad fitoterapéutica sirve para tratar diversos aspectos / manifestaciones de una patología compleja, como son las enfermedades crónicas. Así mismo el enfoque multifactorial las hace muy aptas también en indicaciones de prevención y promoción de la salud, reforzando lo indicado en el punto anterior.

Veamos un ejemplo; utilización en el tratamiento del síndrome metabólico, que consiste en la concurrencia de diversas patologías concomitantes que se refuerzan entre sí, siendo unas causa de las otras en una especie de círculo vicioso. Tales patologías son: hiperglucemia (prediabetes), hiperlipemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia), hipertensión y riesgo isquémico y vascular por formación de placas de ateroma. Pues bien, existen soluciones fitoterapeúticas tan completas que tratan conjuntamente todas esas patologías. Veamos algunas de ellas:
  •       Hoja de olivo (Olea europea) pulverizada, de acción hipoglucemiente, hipolipemiante, hipotensora y antiagregante plaquetaria (téngase en cuenta esto en personas medicadas con antiagregantes plaquetarios como sintrom).
  • Concentrados de ajo (Allium sativum), también con acción hipoglucemiente, hipolipemiante, hipotensora y antiagregante plaquetaria (téngase en cuenta esto en personas medicadas con antiagregantes plaquetarios como sintrom).
Otro ejemplo de fitoterapia de acción múltiple sobre una patología sería la utilización de la sumidad del espino blanco (Crataegus oxyacantha), de especial utilidad en patologías cardiacas leves como insuficiencias cardiacas y arritmias leves de origen nervioso. El espino blanco es inotropo positivo, aumentando la fuerza del latido cardiaco pero además, reduciendo las resistencias del sistema circulatorio al mismo por tener acción vasodilatadora en territorio periférico y antiagregante plaquetaria. Además mejora el riego cardiaco reduciendo el riesgo isquémico, por tener efectos vasodilatadores también en territorio coronario y por su efecto antiagregante plaquetario indicado más arriba. Por otro lado reduce la estimulación cardiaca por el sistema simpático (actividad simpaticolítica) que, en muchos casos puede potenciar la aparición de arritmias de origen nervioso. 

Otras aplicaciones de la fitoterapia, es en patologías agudas leves en las que el binomio riesgo – beneficio de los tratamientos convencionales no sea apropiado. Así podemos tener casos de ansiedad leve en la que puede ser beneficioso el empleo de ansiolíticos naturales como Eschscholzia californica (la amapola naranja) frente al empleo de benzodiacepinas. Igualmente en casos de depresión leve puede ser interesante contemplar el uso de Hypericum perforatum, hierba de San Juan, por sus menores efectos secundarios. Sin embargo en este caso es importante tener en cuenta que presenta numerosas interacciones con otros medicamentos por ser inductor enzimático de algunas isoenzimas de la superfamilia del citocromo P450 (CYP 450), por lo tanto a tener en cuenta esta precaución en pacientes polimedicados.

Problemática y regulación
Como se ha indicado más arriba, si bien la diferenciación entre especialidades fitoterapéuticas y convencionales no tiene sentido desde el punto de vista terapéutico, sí que lo tiene cuando se habla de la cadena de producción y suministro de las especialidades en la que, la diferente naturaleza de las fitoterapéuticas hace que tengan una problemática especial, que requiere aspectos regulatorios concretos como los que disponemos en la Unión Europea. A continuación se habla de esta problemática específica.

Dispersión en la concentración
Ello es debido a que dentro de cada especie vegetal fitoterapéutica, los distintos individuos que pertenecen a ella presentan variaciones en su composición cualitativa de principios activos, como es lógico. Igualmente esta composición cualitativa depende de: la modalidad de cultivo, momento y tecnología de recolección, condiciones de almacenamiento, posible contaminación con otras especies, etc.

Por un lado esto crea problemas a la hora de llevar a cabo ensayos clínicos, ya que en ellos es muy importante conocer la relación dosis – efecto terapéutico y dosis – efecto tóxico. Como quiera que la dosis presenta cierta variabilidad, de ahí la dificultad en la realización de ensayos clínicos.

Por otro lado este hecho también puede generar problemas de toxicidad y baja efectividad, dependiendo de las fluctuaciones en el contenido de principios activos de la especie vegetal de origen.

Dificultad para llevar a cabo ensayos clínicos
Este aspecto está relacionado por un lado con la dispersión de la concentración aludida en el punto anterior y por otro con las dificultades legales que presenta patentar una especie vegetal. Estas dificultades hacen que el laboratorio que invierte grandes cantidades de dinero para llevar a cabo un ensayo clínico sobre una especie vegetal fitoterapéutica, no pueda disponer de una explotación en exclusiva de la misma que justifique tal inversión. La consecuencia es que no se hacen suficientes ensayos clínicos sobre especies fitoterapéuticas.

Esoterismo y pseudociencia
La ausencia de ensayos clínicos sobre especies fitoterapéuticas lleva, en muchos casos a su utilización sin suficiente evidencia científica, lo que a la postre ha traído consigo en muchas ocasiones el esoterismo y la pseudociencia en la fitoterapia, cuando no ha lugar a tal, ya que es siempre es posible investigar los  mecanismos de acción y los resultados terapéuticos pero, por los motivos indicados anteriormente no se hace.


Toxicidad
  • Relacionada por un lado con la dispersión en la concentración vista más arriba.
  • Debida a la frecuencia de adulteraciones en este sector.
  • Por la contaminación con otras especies vegetales en los procesos de selección, cultivo, recolección almacenamiento y transporte.
  • Por las posibilidades de degradación del material vegetal.
  • Por confusiones en la identificación de especies, más común de lo que se cree con especies vegetales, por ejemplo:
    • Confusión del Illicium verum, anís que se emplea para los gases en niños pequeños, con el Illicium anisatum, poseedor de sustancias proconvulsivantes como la anisatina. Agravada esta circunstancia por su utilización en niños pequeños.
    • Confusión terminológica del chino del Stephania tetranda (Fang ji), utilizada en medicina china como analgésico, diurético y vasodilatador, por Aristolochia fangchi (Fang chi), con enorme potencial toxicológico carcinogénico (clasificado dentro del grupo 1 de carcinógenos por la agencia internacional de investigación del cáncer).
  • Interacciones, como es el caso del hipérico, que presenta gran cantidad de las mismas por ser un inductor enzimático del CYP 450; lo que implica precaución en pacientes polimedicados.
  • Efectos secundarios, especialmente importantes los que se producen por el consumo crónico de especialidades fitoterapéuticas o los diferidos en el tiempo, por la dificultad de identificación de los mismos y de atribución a la especie fitoterapéutica. Un ejemplo es la sospecha de riesgo de toxicidad hepática del Kawa kawa, de la cuál aún no hay nada evidenciado. 



De todo ello se desprenden unas necesidades de control de calidad de los laboratorios que operan en el sector, así como de una regulación del mismo que, en la unión europea se plasma en la directiva 2004/24/CE y en España por el decreto 1345/2007, entre otros.

Desde el punto de vista regulatorio, especial atención merece la categoría MTP (medicamentos tradicionales basados en plantas), que redime de la presentación de ensayos clínicos a aquéllas especialidades de las que se pueda demostrar evidencias de eficacia y seguridad durante un empleo de al menos 30 años, de los cuales 15 deben de ser dentro de Europa, por ejemplo la hoja de Olea europea de la que se ha hablado con anterioridad.  

También relevante desde el punto de vista regulatorio y administrativo, la creación del HMPC o comité sobre productos fitoterapéuticos de la EMA (Agencia Europea del Medicamento), cuya misión es suplir la falta de ensayos clínicos existente en el sector, de la que se ha hablado más arriba, con la realización "de oficio" de monografías de especies fitoterapéuticas, atacando de este modo a las prácticas esotéricas y pseudocientíficas que se han aludido más arriba como parte de la problemática de la fitoterapia. 

lunes, 27 de octubre de 2014

Medicamentos genéricos y medicamentos de marca. Diferencia

A diario acuden a mi farmacia pacientes haciéndome preguntas de este tipo: 
  • ¿Qué diferencia existe entre los medicamentos genéricos y los "de marca"? ¿Es lo mismo?
  • ¿Por qué las especialidades de marca son más caras?
  • ¿Cuál adquiero, la genérica o la de marca? (caso de medicamentos no sujetos a prescripción médica)
El hecho de haber repetido muchas veces la  misma explicación, así como de haber observado la gran confusión que existe en este aspecto entre la población, me ha impulsado a escribir este artículo en mi blog con el fin de ayudar a entender un aspecto tan importante en un bien de primera necesidad como es el medicamento, así como para ayudar a los pacientes a tomar decisión sobre sus gastos cuando se trata de adquirir especialidades que no requieren receta, esto es: ayudar a decidir sobre si gastar más en una especialidad de marca o ir hacia una genérica. Como en todos los ámbitos, esta decisión debe tomarla cada uno basándose en un conocimiento cierto de la realidad, y ahí el por qué de mi artículo. Es por ello que utilizaré un lenguaje lo más general posible para que pueda ser entendido por personas ajenas a mi profesión, pero no por ello menos interesadas en los medicamentos. En este sentido, la exposición será totalmente objetiva, centrada en aspectos puramente terapéuticos, obviando opiniones y posicionamientos en uno u otro sentido. Tampoco emplearé términos científicos precisos y adecuados en todos los casos, en beneficio de un lenguaje general de uso común. 

Pues bien, existen en una medicamento dos sistemas totalmente diferenciados: 
  • El principio activo, que está presente en la misma composición y dosificación en el medicamento genérico y en el de marca. 
  • El sistema galénico o tecnológico. Diferente en el medicamento genérico y en el de marca. 
El principio activo es el elemento que, aplicado directamente sobre los receptores fisiológicos relacionados con la patología que se trata, produce los efectos terapéuticos deseados. Sin embargo, para que este elemento terapéutico que es el principio activo actúe sobre los receptores celulares correspondientes, es necesaria la realización de un largo y complicado viaje a través del organismo; la película Viaje Alucinante, de Richard Fleischer,1966, 20th Century Fox constituye una muy buena metáfora de esto. Un viaje en el que el principio activo puede: ser eliminado total o parcialmente, degradarse, transformarse en otro principio inútil o nocivo,  llegar en cantidad excesiva al lugar de acción, llegar a otro lugar del organismo produciendo efectos indeseados, etc. El vehículo que se encarga de transportar al principio activo en este viaje tan complicado no es otro que el sistema galénico o tecnológico. Y éste si que es diferente entre la especialidad de marca y la genérica.

En conclusión: un medicamento genérico contiene el mismo principio activo que el medicamento de marca, pero sus aptitudes para llegar al lugar donde tiene que actuar en el organismo humano son diferentes, pudiendo llegar en más o en menos cantidad al lugar donde debe de actuar y también a los lugares donde no debe de hacerlo.

La capacidad de un medicamento para hacer que su principio activo llegue en cantidad adecuada durante un tiempo determinado al lugar de acción idóneo, se engloba bajo el concepto de biodisponibilidad, de la que hablaremos más adelante y a la que se refiere la regulación actual en cuanto a evaluar la aptitud de un medicamento para ser genérico. Este concepto de biodisponibilidad es objeto de diversas aproximaciones matemáticas, ninguna de las cuales es suficientemente precisa, debido a la complejidad de modelización de la fisiología del organismo.

Dado que los laboratorios de genéricos dedican una inversión muy escasa a tecnología, el sistema galénico, o sea el vehículo en nuestra metáfora de más arriba, es de calidad inferior que en los de marca y, por lo tanto la biodisponibilidad, o sea la disponibilidad del principio activo en la concentración adecuada y durante el tiempo adecuado en el lugar de acción, sobre los receptores adecuados, no es la óptima. Es por ello que la regulación europea CPMP/EWP/QWP/1401/98, Note For Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, exige a los medicamentos genéricos que, con una seguridad del 90% esta biodisponibilidad no difiera en más de un 20% de la del medicamento de referencia (medicamento de marca). Esto es, que con una certeza del 90% se pueda asegurar que la máxima diferencia en biodisponibilidad entre un medicamento genérico y uno de marca sea del 20%. Es por ello que en medicamentos de estrecho margen terapéutico, en concreto aquéllos en los que pequeñas variaciones en las concentraciones de los mismos en el lugar de acción tienen efectos terapéuticos y toxicológicos relevantes, como insulinas, antiagregantes, anticoagulantes, algunos antipsicóticos, etc, pierde sentido la existencia de genéricos que se puedan sustituir unos por otros.  

Hay que decir que no toda la inversión adicional de los medicamento de marca respecto de los genéricos se dedica a mejorar el sistema galénico, sino solo una parte. Otra parte se dedica a marketing, principalmente a la introducción en el mercado de los mismos, ya que los medicamentos de marca no tienen la entrada en el mercado facilitada por la regulación actual, como en el caso de los genéricos, sino más bien al contrario.

Para entender la importancia relativa entre el "principio activo" y el "sistema galénico", baste decir que en el plan de estudios vigente actualmente en la titulación de Grado en Farmacia en la UCM, se dedican 5 asignaturas obligatorias específica y directamente al principio activo, y cuatro a los "sistemas galénicos". Reflejo de la equivalente importancia de ambos aspectos en el diseño de un medicamento.